В декабре 1549 г. русские предприняли новое наступление на Казань. 12 февраля 1550 г. царь впервые появился у стен татарской столицы. После обстрела крепости из орудий войска пошли на общий штурм, но успеха не добились. Простояв одиннадцать дней под Казанью, Иван по совету бояр отступил.

Вслед за тем царские воеводы построили крепость Свияжск на высоком правом берегу Волги, в двадцати верстах от Казани, на землях «горных черемисов» — чувашей. Местное население признало власть царя. В самой Казани взяли верх сторонники мира с русскими.

Москва согласилась на мир, но продиктовала казанцам свои условия. Иван IV немедленно направил в Казань своего личного представителя — Алексея Адашева.

Казанский трон в августе 1551 г. занял московский ставленник хан Шах-Али. Вместе с ним в татарскую столицу явились боярин Иван Хабаров и дьяк Иван Выродков. В ханском дворце разместилась охрана — 200 московских стрельцов. Татары освободили 2700 русских пленных.

Власть служилого хана над Казанью была непрочной. Но по замыслам русского правительства ему отводилась роль троянского коня. К хану прибыл Алексей Адашев с секретной миссией. Не смея ослушаться царской воли, Шах-Али обязался «лихих людей побити, а иных казанцов вывести, а пушки и пищали перепортити, и зелие не оставити». Лихими людьми в Казани были сторонники Крыма и Турции.

Адашев ездил в Казань дважды. Русским удалось привлечь на свою сторону многих татарских вельмож. Шах-Али съехал из города под охраной стрельцов. Его должен был сменить воевода князь Семен Микулинский, назначенный наместником Казани.

Однако в городе произошли волнения. Народ перебил русских детей боярских и не пустил в город царского воеводу.

Казанский край был вновь охвачен пламенем войны. С весны 1552 г. армия стала готовиться к выступлению в поход. Боярская дума настаивала на том, чтобы Иван поручил командование опытным воеводам, а сам оставался дома. Царь отверг этот совет и лично возглавил полки.

Передовые силы русского войска сосредоточились в Свияжске заблаговременно. Ими командовал князь Александр Горбатый, талантливый и опытный воевода. Внезапное вторжение Крымской орды едва не расстроило планы военного командования. Крымцы появились под Тулой, в непосредственной близости от Москвы. Воеводы отразили атаку татар от стен крепости, а затем разгромили их арьергарды на реке Шиворонь. 23 августа 1552 г. московские полки приступили к осаде Казани. Город, расположенный на высоком, обрывистом холме у реки Казанки, был защищен мощными дубовыми стенами и рвом. Крепость служила резиденцией хана и его знати. Она не могла вместить большой гарнизон. Ко времени осады Орда с кибитками и табунами продолжала кочевать в окрестностях татарской столицы. Передовые силы русского войска наблюдали за передвижениями Орды и старались предотвратить ее нападение на русский осадный лагерь.

В начале кампании умелые действия воеводы Горбатого обеспечили успех осадных работ. Когда укрепленный лагерь был построен, Горбатый разгромил Орду в битве на Арском поле. Татары произвели вылазку из крепости, но Орда не смогла подкрепить их натиск ударом с тыла.

В конце августа русские подвергли бомбардировке укрепления Казани. Против главных Царевых ворот они выстроили трехъярусную осадную башню, достигавшую 15-метровой высоты. Установленные на ней орудия вели по городу убийственный огонь. Минных дел мастера подвели под крепостные стены глубокие подкопы. Взрыв порохового заряда разрушил колодцы, питавшие город водой. 2 октября последовал общий штурм крепости. На узких и кривых улицах города завязалась кровопролитная битва. Татарская столица пала.

Под стенами Казани более всех отличился воевода князь Александр Горбатый-Суздальский. Участник казанского взятия Курбский называл его великим гетманом царской армии. Через несколько месяцев после окончания похода Сильвестр с ведома царя обратился к Горбатому с посланием, в котором писал, что Казань взята «царским повелением, а вашим храбрьством и мужеством, наипаче твоим крепким воеводством и сподручными ти».

Даже недоброжелатели признавали, что Иван IV, будучи одним из ревностных поборников Казанской войны, много раз, не щадя здоровья, ополчался на врагов. Но в целом 22-летний царь довольствовался почетной, но на деле второстепенной ролью. В первые дни осады он участвовал в расстановке полков, ездил «во все дни и в нощи» вокруг татарской крепости. По решению боярского совета государев полк решено было ввести в сражение в момент решающего штурма — 2 октября. В тот день Иван усердно молился в походной церкви. Дважды воеводы присылали к Ивану с напоминанием, что ему пора выступать. Но монарх не пожелал прервать молитву.

Когда государев полк появился наконец под стенами крепости, на них уже подняты были хоругви. Промедление Ивана дало пищу для неблагоприятных толков. По словам Курбского, в критический момент воеводы приказали развернуть государеву хоругвь у главных ворот «и самого царя, хотяща и не хотяща, за бразды коня взяв, близ хоругви поставиша».

Во время всех трех казанских кампаний Иван должен был повиноваться распоряжениям великих бояр, к которым он не питал доверия. На третий день после падения Казани самодержец, как вспоминал Курбский, произнес: «Ныне оборонил мя Бог от вас!»

Одаренный от природы умом и наблюдательностью, Иван понимал двусмысленность своего положения, полную зависимость от собственной аристократии.

Боярский совет настоятельно советовал Ивану не покидать Казань, чтобы довершить победу и окончательно замирить край. Но на этот раз царь не послушал «ипатов и стратигов». Он спешил в Москву. Прошло долгих четыре года, прежде чем русским удалось привести в покорность народы Поволжья и справиться с «казанским возмущением».

Вслед за Казанью царские войска овладели Астраханью. Разгром Казанского и Астраханского ханств положил конец трехвековому господству татар в Поволжье. В сферу русского влияния попала обширная территория от Поволжья до Северного Кавказа и Сибири. Башкиры объявили о добровольном присоединении к России.