Волна обновленчества 1923 года доходит и до Ташкента. Епископ Иннокентий покинул город, не передав никому кафедру. Тогда отец Валентин вместе с протоиереем Михаилом Андреевым приняли управление епархией, объединили всех оставшихся верными священников и церковных старост и устроили с разрешения ГПУ съезд.

В 1923 году отец Валентин принимает монашеский постриг. Преосвященный Андрей, епископ Ухтомский, намеревался дать отцу Валентину при постриге имя целителя Пантелеймона, но, побывав на литургии, совершенной постригаемым, и послушав его проповедь, остановился на имени апостола, евангелиста, врача и художника св. Луки. 30 мая того же года иеромонах Лука был тайно хиротонисан во епископа в церкви св. Николая Мир Ликийских города Пенджикента епископом Волховским Даниилом и епископом Суздальским Василием. На хиротонии присутствовал ссыльный священник Валентин Свендицкий. Преосвященный Лука был назначен епископом Туркестанским.

10 июня 1923 года епископ Лука был арестован как сторонник Патриарха Тихона. Ему предъявили нелепое обвинение: сношения с оренбургскими контрреволюционными казаками и связь с англичанами. В тюрьме ташкентского ГПУ Владыка Лука закончил свой, впоследствии ставший знаменитым, труд «Очерки гнойной хирургии». В августе его отправили в московское ГПУ.

В Москве Владыка получил разрешение жить на частной квартире. Служил с Патриархом Тихоном литургию в церкви Воскресения Христова в Кадашах. Святейший подтвердил право епископа Туркестанского Луки продолжать заниматься хирургией. В Москве Владыку снова арестовали и поместили в Бутырскую, а затем в Таганскую тюрьму, где Владыка перенес тяжелый грипп. К декабрю был сформирован восточно-сибирский этап, и епископ Лука вместе с протоиереем Михаилом Андреевым были отправлены в ссылку на Енисей. Путь лежал через Тюмень, Омск, Новониколаевск (нынешний Новосибирск), Красноярск. Арестантов везли в столыпинских вагонах, а последнюю часть пути до Енисеиска – 400 километров – в лютую январскую стужу им пришлось преодолеть на санях. В Енисеиске все оставшиеся открытыми церкви принадлежали «живоцерковникам», и епископ служил на квартире. Ему разрешили оперировать. В начале 1924 года, по свидетельству жительницы Енисеиска, Владыка Лука пересадил почки теленка умирающему мужчине, после чего больному стало легче. Но официально первой подобной операцией считается проведённая доктором И. И. Вороным в 1934 году пересадка почки свиньи женщине, больной уремией.

В марте 1924 года епископа Луку арестовали и отправили под конвоем в Енисейскую область, в деревню Хая на реке Чуне. В июне он снова возвращается в Енисейск, но вскоре следует высылка в Туруханск, где Владыка служит, проповедует и оперирует. В январе 1925 года его высылают в Плахино – глухое место на Енисее за Полярным Кругом, в апреле переводят снова в Туруханск.

По окончании ссылки Владыка возвращается в Ташкент, поселяется в домике на Учительской улице и служит в церкви Преподобного Сергия Радонежского.

6 мая 1930 году Владыку арестовывают по делу о смерти профессора медицинского факультета по кафедре физиологии Ивана Петровича Михайловского, застрелившегося во невменяемом состоянии. 15 мая 1931 года, после года тюремного заключения, был вынесен приговор (без суда): ссылка на три года в Архангельск.

В 1931-1933 годах Владыка Лука живет в Архангельске, ведет амбулаторный прием больных. Вера Михайловна Вальнева, у которой он жил, лечила больных самодельными мазями из почвы – катаплазмами. Владыку заинтересовал новый метод лечения, и он применил его в условиях больницы, куда устроил на работу Веру Михайловну. И в последующие годы проводил многочисленные исследования в этой области.

В ноябре 1933 года митрополит Сергий предложил Преосвященному Луке занять свободную епископскую кафедру. Однако предложение Владыка не принял.

Пробыв недолго в Крыму, Владыка возвратился в Архангельск, где принимал больных, но не оперировал.

Весной 1934 года Владыка Лука посещает Ташкент, затем переезжает в Андижан, оперирует, читает лекции. Здесь он заболевает лихорадкой папатачи, которая грозит потерей зрения, после неудачной операции он слепнет на один глаз. В этом же году, наконец, удается издать «Очерки гнойной хирургии». Он совершает церковные службы и руководит отделением ташкентского Института неотложной помощи.

13 декабря 1937 года – новый арест. В тюрьме Владыку допрашивают конвейером (13 суток без сна), с требованием подписать протоколы. Он объявляет голодовку (18 суток), протоколов не подписывает. Следует новая высылка в Сибирь. С 1937 года по 1941-й Владыка жил в селе Большая Мурта Красноярской области.

Началась Великая Отечественная война. В сентябре 1941 года Владыка был доставлен в Красноярск для работы в местном эвакопункте – здравоохранительном учреждении из десятков госпиталей, предназначенных для лечения раненых.

В 1943-м Преосвященный Лука становится архиепископом Красноярским. Через год его переводят в Тамбов архиепископом Тамбовским и Мичуринским. Там он продолжает медицинскую работу: на его попечении 150 госпиталей.

В 1945 году была отмечена пастырская и врачебная деятельность Владыки: он удостаивается права ношения бриллиантового креста на клобуке и награждается медалью «За доблестный труд в Великой Отечественной войне 1941-1945 гг.».

В феврале 1946 года архиепископ Тамбовский и Мичуринский Лука стал лауреатом Сталинской премии 1 степени за научную разработку новых хирургических методов лечения гнойных заболеваний и ранений, изложенных в научных трудах «Очерки гнойной хирургии» и «Поздние резекции при инфицированных огнестрельных ранениях суставов».

В 1945-1947 годах им закончена работа над эссе «Дух, душа и тело», начатая в начале 20-х годов.

26 мая 1946 года Преосвященный Лука, несмотря на протесты тамбовской паствы, переведен в Симферополь и назначен архиепископом Крымским и Симферопольским.

1946-1961 годы были всецело посвящены архипастырскому служению. Болезнь глаз прогрессировала, и в 1958 году наступила полная слепота.

Однако, как вспоминает протоиереи Евгений Воршевский, даже такой недуг не мешал Владыке совершать Божественные службы. Архиепископ Лука входил без посторонней помощи в храм, прикладывался к иконам, читал наизусть богослужебные молитвы и Евангелие, помазывал елеем, произносил проникновенные проповеди. Ослепший архипастырь также продолжал управлять Симферопольской епархией в течение трех лет и иногда принимать больных, поражая местных врачей безошибочными диагнозами.

Скончался Преосвященный Лука 11 июня 1961 года в День Всех Святых, в земле Российской просиявших. Похоронен Владыка на городском кладбище Симферополя.

В 1996 году Святейшим Синодом Украинской Православной Церкви Московского Патриархата было принято решение о причислении Высокопреосвященного архиепископа Луки к лику местночтимых святых, как Святителя и исповедника веры. 18 марта 1996 года состоялось обретение святых останков архиепископа Луки, которые 20 марта были перенесены в Свято-Троицкий кафедральный собор Симферополя. Здесь 25 мая состоялся торжественный акт причисления Высокопреосвященного Луки к лику местночтимых святых. Отныне каждое утро, в 7 часов, в кафедральном Свято-Троицком соборе Симферополя совершается акафист Святителю у его раки.

Высокопреосвященный Владыка Лазарь освятил место в поселке Кяцивели для строительства храма в честь Святителя Луки. Позже был освящен закладной камень храма.