Еще младший дядя Государев, Князь Андрей Иоаннович, будучи слабого характера и не имея никаких свойств блестящих, пользовался наружными знаками уважения при Дворе и в совете Бояр, которые в сношениях с иными Державами давали ему имя первого попечителя государственного; но в самом деле он нимало не участвовал в правлении; оплакивал судьбу брата, трепетал за себя и колебался в нерешимости: то хотел милостей от двора, то являл себя нескромным его хулителем, следуя внушениям своих любимцев. Через шесть недель по кончине Великого Князя, находясь еще в Москве, он смиренно бил челом Елене о прибавлении новых областей к его Уделу: ему отказали, но, согласно с древним обычаем, дали, в память усопшего, множество драгоценных сосудов, шуб, коней с богатыми седлами. Андрей уехал в Старицу, жалуясь на Правительницу. Вестовщики и наушники не дремали: одни сказывали сему Князю, что для него уже готовят темницу; другие доносили Елене, что Андрей злословит ее. Были разные объяснения, для коих Боярин, Князь Иван Шуйский, ездил в Старицу и сам Андрей в Москву: уверяли друг друга в любви и с обеих сторон не верили словам, хотя Митрополит ручался за истину оных. Елена желала знать, кто ссорит ее с деверем? Он не именовал никого, ответствуя: «Мне самому так казалось!» Расстались ласково, но без искреннего примирения.
В сие время — 26 Августа 1536 года — Князь Юрий Иоаннович умер в темнице от голода, как пишут. Андрей был в ужасе. Правительница звала его в Москву на совет о делах внешней политики: он сказался больным и требовал врача. Известный лекарь Феофил не нашел в нем никакой важной болезни. Елену тайно известили, что Андрей не смеет ехать в столицу и думает бежать. Между тем сей несчастный писал к ней: «В болезни и тоске я отбыл ума и мысли. Согрей во мне сердце милостию. Неужели велит Государь влачить меня отсюда на носилках?» Елена послала Крутицкого Владыку Досифея вывести его из неосновательного страха или, в случае злого намерения, объявить ему клятву церковную. Тогда же Боярин Андреев, отправленный им в Москву, был задержан на пути, и Князья Оболенские, Никита Хромый с конюшим Телепневым, предводительствуя многочисленною дружиною, вступили в Волок, чтобы гнаться за беглецом, если Досифеевы увещания останутся бесполезными. Андрею сказали, что Оболенские идут схватить его; он немедленно выехал из Старицы с женою и с юным сыном; остановился в шестидесяти верстах, думал и решился — быть преступником: собрать войско, овладеть Новымгородом и всею Россиею, буде возможно; послал грамоты к областным Детям Боярским и писал к ним: «Великий Князь младенец; вы служите только Боярам. Идите ко мне: я готов вас жаловать». Многие из них действительно явились к нему с усердием; другие представили мятежные грамоты в Государственную Думу. Надлежало взять сильные меры: Князь Никита Оболенский спешил защитить Новгород, а Князь Иван Телепнев шел с дружиною вслед за Андреем, который, оставив большую дорогу, поворотил влево к Старой Русе. Князь Иван настиг его в Тюхоли; устроил воинов, распустил знамя и хотел начать битву. Андрей также вывел свою дружину, обнажив меч; но колебался и вступил в переговоры, требуя клятвы от Телепнева, что Государь и Елена не будут ему мстить. Телепнев дал сию клятву и вместе с ним приехал в Москву, где Великая Княгиня, по словам Летописца, изъявила гнев своему любимцу, который будто бы сам собою, без ведома Государева, уверил мятежника в безопасности, и велела Андрея оковать, заключить в тесной палате; к Княгине его и сыну приставили стражу; Бояр его, советников, верных слуг пытали, несмотря на их знатный Княжеский сан: некоторые умерли в муках, иные в темницах; а Детей Боярских, взявших сторону Андрееву, числом тридцать, повесили как изменников на дороге Новогородской, в большом расстоянии один от другого. — Андрей имел участь брата: умер насильственною смертию чрез шесть месяцев и, подобно ему, был с честию погребен в церкви Архангела Михаила. Он, конечно, заслуживал наказание, ибо действительно замышлял бунт; но казни тайные всегда доказывают малодушную злобу, всегда беззаконны, и притворный гнев Елены на Князя Телепнева не мог оправдать вероломства.
Таким образом в четыре года Еленина правления именем юного Великого Князя умертвили двух единоутробных братьев его отца и дядю матери, брата внучатного ввергнули в темницу, обесчестили множество знатных родов торговою казнию Андреевых Бояр, между коими находились Князья Оболенские, Пронский, Хованский, Палецкий. Опасаясь гибельных действий слабости в малолетство Государя самодержавного, Елена считала жестокость твердостию но сколь последняя, основанная на чистом усердии к добру, необходима для государственного блага, столь первая вредна оному, возбуждая ненависть; а нет Правительства, которое для своих успехов не имело бы нужды в любви народной. — Елена предавалась в одно время и нежностям беззаконной любви и свирепству кровожадной злобы!
В делах внешней политики Правительница и Дума не уклонялись от системы Василиевой: любили мир и не страшились войны.
Известив соседственные Державы о восшествии Иоанновом на престол, Елена и Бояре утвердили дружественные связи с Швециею, Ливониею, Молдавиею, с Князьями Ногайскими и с Царем Астраханским. В 1535 и 1537 году послы Густава Вазы были в Москве с приветствием, отправились в Новгород и заключили там шестидесятилетнее перемирие. Густав обязался не помогать Литве, ни Ливонскому Ордену в случае их войны с нами. Условились: 1) выслать послов на Оксу-реку для восстановления древних границ, бывших между Швециею и Россиею при Короле Магнусе; 2) Россиянам в Швеции, Шведам в России торговать свободно, под охранением законов; 3) возвратить беглецов с обеих сторон. Поверенными Густава были Кнут Андерсон и Биорн Классон, а Российскими Князь Борис Горбатый и Михайло Семенович Воронцов, Думные Бояре, Наместники Новогородские, которые в 1535 году утвердили мир и с Ливониею на семнадцать лет. Уже старец Плеттенберг, знаменитейший из всех Магистров Ордена, скончался: преемник его, Герман фон Брюггеней, и Рижский Архиепископ от имени всех Златоносцев или Рыцарей, Немецких Бояр и Ратманов Ливонии убедительно молили Великого Князя о дружбе и покровительстве. Уставили, чтобы река Нарова, как и всегда, служила границею между Ливониею и Россиею; чтобы не препятствовать взаимной торговле никакими действиями насилия и даже в случае самой войны не трогать купцев, ни их достояния; чтобы не казнить Россиян в Ливонии, ни Ливонцев в России без ведома их правительств; чтобы Немцы берегли церкви и жилища Русские в своих городах, и проч. В окончании договора сказано: «А кто преступит клятву, на того Бог и клятва, мор, глад, огнь и меч».
Воевода Молдавский, Петр Стефанович, также ревностно искал нашего покровительства; хотя уже и платил легкую дань Султану, но еще именовался Господарем вольным: имел свою особенную политическую систему, воевал и мирился с кем хотел и правил землею как Самодержец. Россия единоверная могла вступаться за него в Константинополе, в Тавриде и вместе с ним обуздывать Литву. Именитый Боярин Молдавский, Сунжар, в 1535 году был в Москве, а наш Посол Заболоцкий ездил к Петру с уверением, что Великий Князь не оставит его ни в каком случае. Россия действительно имела в нем весьма усердного союзника против Сигизмунда, коему он не давал покоя, готовый всегда разорять Польские земли; но не могла быть ему щитом от грозного Солимана, который (в 1537 году) огнем и мечем опустошил всю Молдавию, требуя урочной, знатной дани и совершенного подданства от жителей. Они не смели противиться, однако ж вымолили у Султана право избирать собственных Владетелей и еще около ста лет пользовались оным. Турки взяли казну Господарскую, множество золота, несколько диадем, богатых икон и крестов Стефана Великого. В Москве жалели о бедствии сей единоверной Державы, не думая о способах облегчить ее судьбу. Правительница и Бояре не рассудили за благо возобновить сношения с Константинополем, и Солиман (в 1538 году), прислав в Москву Грека Андреяна для разных покупок, в ласковом письме к юному Иоанну жаловался на сию холодность, хваляся своею дружбою с его родителем.