Когда до президента Полка дошли известия о деле Торнтона, он добавил их к непринятию Слайдела в качестве "Casus belli". Сообщение Конгрессу от 11 мая 1846 года гласило, что Мексика "вторглась на нашу территорию и пролила американскую кровь на американской земле". Объединённое заседание конгресса подавляющим большинством одобрило объявление войны. Демократы единодушно поддерживали войну. 67 представителей партии вигов голосовали против войны при обсуждении поправок, но в последнем чтении только 14 вигов проголосовали против. США объявили войну Мексике 13 мая 1846 года, а Мексика объявила войну 23 мая…
После объявления войны американские войска вторглись на мексиканскую территорию по двум основным направлениям. Военное ведомство США отправило кавалерию под командованием Стивена Кирни, чтобы захватить Западную Мексику от форта Ливенворт, усиленного тихоокеанской флотилией под командованием Джона Д. Слоата. Этот шаг был обусловлен беспокойством, что Британия могла также попытаться оккупировать эти земли. Ещё двум соединениям под командованием Джона Е. Вула и Тейлора было приказано захватить мексиканские земли как можно южнее от города Монтеррей.
К тому времени северные регионы Мексики (Верхняя Калифорния и Новая Мексика) были крайне слабо заселены: колонии были небольшие и располагались на значительных расстояниях друг от друга на обширной территории. При этом жители этих колоний (потомков испанцев и перенявших их культуру индейцев, а также американцев) по численности превосходили коренное индейское население.
14 июня 1846 года 30 американских поселенцев в Сономе после ночной встречи арестовали и заключили под стражу подполковника Мариано Гуадалупе Вальехо и провозгласили независимость республики Калифорния. Так проявила себя кратковременная «республика», влияние которой никогда не выходило дальше Сономы и разбросанных тут же частей северной Калифорнии. Капитан американской армии Джон Фримонт прибыл со своими солдатами на так называемое "восстание медвежьего флага" в Сономе 25 июня и организовал разношёрстную группу мятежников, которая стала называть себя Калифорнийским батальоном.
7 июля на тихоокеанском побережье Калифорнии Слоат заявил о своих правах на Монтерей, получив формальный контроль над Калифорнией под американским флагом. Позднее, 15 июля, он передал командование командору Роберту Стоктону.
13 августа 1846 года американские военно-морские силы высадились в Лос-Анджелесе и подняли американский флаг без всякого сопротивления. Однако, жестокие военные законы капитана Арчибальда Гиллеспи, действующего военачальника Лос-Анджелеса, стали причиной народного восстания, руководимого мексиканским патриотом в Калифорнии Хосе Мария Флоресом. Небольшой, но деспотический гарнизон Гиллеспи был изгнан 23 сентября, а его самого пощадили во время перемирия при условии, что он немедленно покинет Калифорнию.
Стоктон был проинформирован о восстании «доброжелателем» из Калифорнии, Лином Джоном, и пообещал быстро покончить с восстанием и его лидерами, отправив капитана Уильяма Мервина и корабль в Сан-Педро. Когда капитан Мервин и его 350 человек высадились 7 октября 1846 года, Гиллеспи, увидев их, тут же нарушил перемирие с калифорнийцами. Новая экспедиция быстро отправилась на Лос-Анджелес, желая покрыть себя воинской славой. В стычке, известной, как "Битва из бабушкиного ружья", воодушевлённые калифорнийцы под предводительством Хосе Антонио Карильо встретили моряков Мервина огнём из одной пушки, который вселил ужас в людей Мервина, заставив их отступить на свой корабль «Саванна», где калифорнийцы не могли их достать. Эта битва также известна как "Битва за ранчо Домингеса". Во время перестрелки 14 американских моряков были убиты. Калифорнийцы обошлись без жертв, но пять человек были ранены. Когда подошли значительные силы противника, калифорнийцы отступили под покровом ночи. Командор Стоктон высадился в Сан-Диего и затем оказал помощь Мервину и Гиллеспи большим подкреплением.
Тем временем, генерал Стивен Кирни и Армия Запада (около 1700 американских солдат) подошли к Санта-Фе в Новой Мексике и заняли город. Кирни затем продолжил движение со значительно меньшим отрядом из 300 драгун вдоль долины реки Гила, через пустыню до Калифорнии, так, что в итоге у него осталось менее 150 человек. Генерал Кирни был дезинформирован рядом американцев, включая своего знаменитого разведчика Кита Сарсона, что калифорнийцы, в основном, трусливы и скорее побегут, чем начнут сражаться. Кирни получил известие, что Андрес Пико и его повстанцы из Южной Калифорнии были поблизости, и предвкушал свою первую настоящую битву в мексиканской войне на севере. На рассвете 6 декабря 1846 года в местечке Сан-Паскуаль генерал Кирни и Армия Запада, пополненная людьми Гиллеспи, вступила в схватку с менее чем 150 калифорнийцами. Калифорнийцы, знаменитые своим искусством верховой езды, легко превосходили американцев, накидывали на них лассо, сваливали с лошадей и волочили до смерти, либо протыкали их длинными калифорнийскими копьями. Арчибальд Гиллеспи был несколько раз ранен, также как и генерал Кирни, которого довольно болезненно укололи копьём. Из 150 американских солдат 18 были убиты и ещё 13 ранены. Битва при Сан-Паскуаль стала решающим поражением американцев, после которого они отказались от захвата Калифорнии.
16 ноября 1846 года состоялась ещё одна битва на ранчо La Natividad. Калифорнийцы под командованием Хоакина де ла Торре захватили американского консула Томаса Оливера Ларкина и удерживали его как военнопленного. Около сотни людей Фримонта, руководимые Блуфордом Томпсоном и Чарльзом Бурруа, встретили отряд из 130 калифорнийцев под командованием Мануэля де Хесуса Касто и Хоакина де ла Торре. Битва продолжалась 20 минут, в течение которых калифорнийцы убили 5 американских солдат, включая капитана Бурруа, и ранили ещё нескольких.
По прибытии в Южную Калифорнию, Стоктон соединился с морским пополнением и выиграл две небольшие битвы, в результате чего получил контроль над Сан-Диего и Лос-Анджелесом. Договор Кауэнга был подписан 13 января 1847 года между Джоном Чарльзом Фримонтом и генералом Андресом Пико и обозначил окончание конфликта на территории Калифорнии.
Поражения при Пало-Альто и русле де ла Пальмы вызвали политический беспорядок в Мексике, который Антонио Лопес де Санта-Анна использовал для возрождения своей политической карьеры и возвращения из самоизгнания на Кубе. Он пообещал американцам, что если его пропустят через блокаду, он договорится о мирном окончании войны и продаст территории Нью-Мехико и Калифорнии Соединённым Штатам. Однако, когда он прибыл в Мехико, он изменил своему слову и предложил свой военный опыт мексиканскому правительству. После того, как он был назначен генералом, он снова изменил, на этот раз собственному правительству, и захватил президентство.
Большие силы, ведомые Тейлором, пересекли Рио-Гранде (Рио-Браво) после некоторых трудностей с получением речного транспорта. Он занял город Матаморос, затем Камарго (где ждал некоторое время, так как солдаты столкнулись с первой из многочисленных болезней) и затем продолжил движение на юг и блокировал город Монтеррей. Битва за Монтеррей была весьма кровопролитной, во время нее обе стороны понесли серьёзные потери. Американская лёгкая артиллерия оказалась неэффективна против каменных укреплений города. Мексиканские войска под командованием генерала Педро де Ампудья и батальон Святого Патрика (ирландцы-католики, покинувшие американскую армию и примкнувшие к мексиканцам) сильно осложнили жизнь американским солдатам. Однако пехотное подразделение и техасские рейнджеры захватили четыре холма к западу от города и с ними тяжёлое орудие. Это придало американцам силы штурмовать город с запада и востока. Оказавшись в городе, американцы захватывали дом за домом: каждый зачищался посредством зажигательных снарядов, которые использовались в качестве примитивных гранат. В конце концов, эти действия поймали людей Ампудьи на центральной площади города, где расчехлённая гаубица заставила Ампудью начать переговоры. Тейлор согласился на то, чтобы мексиканская армия эвакуировалась и спустя 8-недельного перемирия вернулась для сдачи города. Под давлением Вашингтона Тейлор нарушил перемирие и занял город Салтильо к югу от Монтеррея. Санта-Анна возложил ответственность за потерю Монтеррея и Салтилльо на Ампудью, понизил его в должности и отправил командовать небольшим артиллерийским батальоном.