Таблица 1. Наиболее частые отклонения по набору половых хромосом

Выше мы уже упомянули, что для синдрома Шерешевского — Тернера характерен определенный фенотип, то есть определенные морфологические изменения. У больных с этим синдромом в ядрах клеток отсутствуют тельца Барра. Существует ряд других синдромов с подобными фенотипами, имеющими нормальный набор хромосом, например синдром Ульриха — Нунана. Синдром Шерешевского — Тернера характерен для женщин, а больные с синдромом Ульриха — Нунана встречаются как среди женщин, так и среди мужчин. Это заболевание вызывается наличием одного аномального гена (аутосомно-доминантное исследование). Синдром Ульриха — Нунана встречается с частотой 0,4—1,0 на 1000 новорожденных. Часть пациентов бесплодна, другие могут иметь детей с 50%-й вероятностью появления больного ребенка. Примерно у 35 % больных с синдромом Ульриха — Нунана наблюдаются пороки сердца.

Благодаря появлению нового метода дифференциальной окраски хромосом, в результате применения которого хромосомы оказываются поперечно исчерченными (причем для каждой пары хромосом характерен свой индивидуальный рисунок исчерченности), цитогенетики смогли выявить множество различных аномалий как по половым, так и по аутосомным хромосомам. Так, у высокорослых женщин с первичной аменореей (отсутствие менструаций) иногда наблюдали 46 хромосом, но одна из Х-хромосом была представлена изохромосомой (первое плечо имеется в двойном наборе, второе отсутствует). У некоторых женщин выявляли тетрасомию X. Среди 26 обследованных пациенток с первичной аменореей у 11 выявлены хромосомные аномалии.

Необходимо отметить, что при хромосомном мозаицизме фенотип пациентов значительно варьирует от внешне нормального (возможны низкий или высокий рост и эндокринные аномалии) до имеющего признаки умственной отсталости.

В качестве примера аномалий аутосом чаще всего приводится синдром Дауна. Эта тяжелейшая болезнь встречается часто и в относительных цифрах составляет 1 из 500—600. Больной с названным синдромом имеет непропорционально маленькую голову, узкие глазные щели, плоское лицо и резко выраженные признаки умственной отсталости. Кроме того, у 40 % больных синдромом Дауна наблюдаются различные пороки сердца. Генетически все эти проявления связаны с наличием у больного одной лишней хромосомы — 21-й. Иными словами, пациент имеет во всех клетках, включая половые, не 46 хромосом, как в норме, а 47 (рис. 9).

Рис. 9. Кариотип больного с синдромом Дауна с 47 хромосомами.

Если принять число всех больных с синдромом Дауна за 100%, то трисомия по 21-й хромосоме наблюдается у 94,5% пациентов, мозаицизм — у 2,27%, а синдром Дауна транслокационной природы — у 2,88 % пациентов. В последнем случае у больного имеются 46 хромосом, одна из них представлена объединением двух хромосом — чаще всего 15-й и 21-й (рис. 10).

Обычно у одного из родителей, имеющих больного ребенка с синдромом Дауна, наблюдают 45 хромосом, при этом 15-я хромосома также объединена с 21-й. В такой семейной паре независимо от возраста матери дети с синдромом Дауна будут рождаться довольно часто.

В случае синдрома Дауна, обусловленного мозаицизмом хромосом, при изучении кариотипа в культуре лимфоцитов (эта методика применяется в практике медико-генетической консультации) установлен очень низкий процент клеток с 47 хромосомами. В. Хаберландтом в 1973 году при исследовании кариотипа в культуре клеток с 47 хромосомами установлена трисомия по 21-й хромосоме в 100 % изученных клеток. В культуре лимфоцитов крови только две клетки из 103 имели кариотип с 47 хромосомами, а в культуре фибробластов кожи во всех клетках установлено 47 хромосом.

Рис. 10. Кариотип больного с синдромом Дауна с 46 хромосомами.

В литературе имеются сообщения о том, что причиной рождения детей с синдромом Дауна может быть мозаицизм одного или обоих родителей. В одном из таких описанных случаев в культуре лимфоцитов крови отца из 100 изученных клеток шесть имели 47 хромосом. Частота мозаиков с низким процентом 47-хромосомных клеток пока не известна.

Почему же появляются дети с 47 хромосомами? И что происходит при образовании и формировании нового организма?

Родители имеют по 46 хромосом и у ребенка (в норме) должно быть столько же. В половых клетках человека, образующихся в результате мейоза, содержится 23 хромосомы. У женщин при формировании половой клетки в последнюю попадает 23 хромосомы (22+ Х). Во всех яйцеклетках содержится только одна Х-хромосома. При формировании мужских половых клеток — сперматозоидов — в одну попадает Х-хромосома (22+ Х), а в другую — Y-хромосома (22 +У). Оплодотворение любой яйцеклетки, всегда имеющей хромосомы 22 + X, сперматозоидом с хромосомами 22 + X обусловливает развитие женского организма, а в случае оплодотворения сперматозоидом с хромосомами 22 + Y обеспечивается развитие мужского организма (рис. 11).

Рис. 11. Передача половых хромосом от родителей к детям. Пояснения см. в тексте.

Формирование половых клеток — очень сложный и ответственный процесс, протекающий в организме. Казалось бы, этот процесс хорошо защищен от воздействия различных факторов, однако, как показывает реальная жизнь, материнский возраст является важнейшим фактором, влияющим на возможность появления синдрома Дауна у ребенка.

Установлено, что у 1000 женщин-рожениц в возрасте 15—19 лет частота появления новорожденных с синдромом Дауна крайне мала, и мы ее примем за единицу. У того же количества женщин в возрасте 35—39 лет частота рождения детей с синдромом Дауна будет гораздо большей и составит 11. После 45 лет эта цифра достигает уже 104 (табл. 2). Женщины старше 40 лет рожают примерно 2 % детей, однако среди новорожденных 24,5 % — то есть почти каждый четвертый — является обладателем синдрома Дауна. При этом вероятность появления на свет ребенка с синдромом Дауна не зависит от того, будет ли это первый ребенок в семье или последующий.

Возраст матери не безразличен и для состояния нервной системы новорожденных, а именно — его увеличение повышает частоту врожденных аномалий. Если частоту нервных аномалий у детей, рожденных самыми молодыми (15— 19 лет) матерями, принять за единицу, то при возрасте рожениц 31—35 лет частота этих аномалий увеличивается в 4,3 раза, а при возрасте 41—45 лет —уже более чем в 100 раз!