Войско Дария теперь состояло почти исключительно из представителей азиатских народностей. Впервые персы собирались использовать против Александра 100 боевых колесниц, оснащенных острыми серповидными ножами, и 15 слонов. Численность персидской армии неизвестна, но вряд ли она превышала 30 тысяч человек, учитывая потери в предыдущих сражениях, уход греческих наемников, оккупацию неприятелем половины территории империи и малую мобилизационную способность восточных сатрапий Персидской державы. Александр же, получивший подкрепления из Греции и сумевший навербовать пополнения в малоазийских городах, имел на этот раз армию в 56 тысяч человек, включая 4 тысячи (по другим данным — 7 тысяч) кавалеристов и 30 тысяч гоплитов. Персы имели превосходство в коннице: по оценке Дельбрюка, у них было до 12 тысяч всадников. Численность же персидской пехоты лишь немного превышало это число. Чтобы нейтрализовать превосходство неприятеля в коннице, Александр построил свое войско так, чтобы оно могло отражать атаки со всех сторон.
Персы начали сражение с атаки боевых колесниц и слонов, за которыми следовала конница. Однако македонские и греческие лучники и пращники перебили большинство колесничих и вожатых слонов. Неуправляемые животные обратились в бегство и смяли персидскую пехоту. Часть персидской конницы прорвалась сквозь строй греческой легкой пехоты на левом фланге, но натолкнулась на фалангу македонских гипаспистов (щитоносцев) — воинов с более длинными (до 3 м), чем у обычных гоплитов, копьями, и была остановлена. В это время на правом фланге Александр во главе македонской конницы прорвал строй тяжеловооруженной неприятельской пехоты и столкнулся с личной гвардией персидского царя. Дарий опять не выдержал и покинул поле боя. Персидские войска, узнав о бегстве царя, стали поспешно отступать. Александр бросился на помощь своему левому крылу, которым командовал Парменон. Там неприятельская конница теснила греко-македонскую пехоту. Часть персидских всадников ворвалась во вражеский лагерь и начала грабить его. Тем самым они упустили время для удара фаланге в тыл. Александр же ударил во фланг персам, атаковавшим Парменона, и заставил их отступить. Отступление вскоре превратилось в беспорядочное бегство. Много персов было перебито греко-македонской конницей или попало в плен. Потери же армии Александра составили около 500 человек убитыми.
После поражения при Гавгамелах организованное сопротивление персидской армии прекратилось. Дарий бежал в Бактрию, где в 330 году был убит бактрийским сатрапом Бессом, провозгласившим себя новым персидским царем под именем Артаксеркса IV. Однако вскоре он был выдан своими приближенными Александру и казнен. В том же году греко-македонское войско разграбило и сожгло персидскую столицу Персеполь. Затем оно двинулось в Среднюю Азию — в Бактрию и Согдиану. Там вспыхнула партизанская война. Некоторые македонские гарнизоны были перебиты. Только в 328 году Александру удалось подавить здесь сопротивление, казнив несколько тысяч человек. Предводитель восстания, один из приближенных Бесса Спитамен, был убит массагетами, в знак покорности приславших Александру его голову.
Македонский царь был провозглашен наследником Дария, объединившим в единое царство Грецию, Македонию и Персию. Укрепив свое господство в восточных сатрапиях, Александр решил завоевать Индию. В 327 году он перешел через Гиндукуш и двинулся к Инду. Отряды местного царя Таксилы препятствовали переправе. Тогда Александр приказал своим всадникам в нескольких местах имитировать переправу. Когда противник рассредоточил свои силы, отряд македонцев высадился на одном из островов выше по течению, а затем и на другом берегу. Когда армия Таксилы бросилась к месту переправы, Александр переправил основную часть войска вброд. С Таксилой ему удалось заключить союз против другого индийского царя — Пора.
В 326 году на реке Гидасп греко-македонские войска столкнулись с армией Пора, насчитывавшей 20 тысяч пехотинцев, 2 тысячи всадников, 300 боевых колесниц и 85 слонов. Александр выступил в индийский поход во главе армии в 40 тысяч македонян и греков, подкрепленных несколькими десятков тысяч азиатских союзников. Однако многие не выдержали тягот похода и непривычного тропического климата, а других пришлось оставить в гарнизонах завоеванных областей. К Гидаспу подошло около 30 тысяч человек. Из них непосредственно в схватке с Пором участвовало 11 тысяч человек, в том числе 5 тысяч — конных. Индийский царь, сознавая свою слабость, ожидал неприятеля за рекой и надеялся на приход подкреплений — войск своих вассалов. Александр приказал своей армии выдвигаться к реке, а потом быстро отходить назад. Так повторилось несколько раз. Вскоре индийцы перестали обращать внимание на эти упражнения, и Александру удалось переправить через Гидасп 11-тысячный отряд на 14 км выше того места, где стоял лагерем противник. Атаковавшая десант индийская конница была отбита. Тогда Пор бросился с главными силами своей армии к месту переправы. Главную ставку он делал на слонов, которых поставил в центре боевого порядка. Кавалерию обе стороны сосредоточили на флангах. Правофланговая македонская кавалерия во главе с Александром легко одолела индийских всадников и обошла индийскую пехоту. Однако когда македонцы приблизились к слонам, атака захлебнулась. Лошади пугались слонов, а те хоботами хватали воинов и бросали их в воду. В это время лучники, сидевшие в башенках на спинах слонов, осыпали македонцев стрелами. Тогда против слонов двинулись пелтасты, дротиками, камнями и стрелами поражавшие вожатых. Раненые слоны стали давить индусскую пехоту. Греческая и македонская конница тем временем зашла неприятелю в тыл с обоих флангов. Войско Пора не выдержало двойного удара и обратилось в бегство. Большинство слонов и 9 тысяч пленных, среди которых был сам Пор, достались победителям. Потери греко-македонского войска убитыми составили около 1000 человек, в том числе до 300 всадников.
Македонское войско двинулось к Гангу, но большинство солдат и командиров были слишком утомлены десятилетними боями и походами. Климат Индии был слишком непривычен для жителей Балкан. Уступая требованиям армии, Александр повернул назад. Он разделил свое войско на две части. Столицей своей империи Александр сделал Вавилон, куда и повел сухопутный отряд. Другой отряд поплыл морем к Персидскому заливу. Много воинов Александра погибло при переходе через пустыню Гедрозии. Вавилона они достигли лишь в начале 324 года. Александр готовился к походу на Запад, чтобы покорить Рим и Карфаген и сделать Средиземноморье «македонским озером». Новый «царь царей» мечтал сплотить греков, македонцев и жителей бывшей Персидской державы в единый народ. Сам он взял в жены знатную бактрианку Роксолану, а десять тысяч греков македонцев женил на персиянках. Александр также пытался упорядочить управление империей, где как старые сатрапы, присягнувшие ему на верность, так и новые, из пришельцев, творили полный произвол. В 323 году, в разгар подготовки похода на Запад, Александр умер от малярии. Вскоре новая империя распалась на ряд государств, примерно по границам прежних сатрапий. В сатрапиях, расположенных к западу от Евфрата, укрепились государства с преобладанием греческой культуры и с династиями, основанными сподвижниками Александра: Птолемеи в Египте, Селевкиды в Сирии и Малой Азии и несколько других, более мелких. Еще в двух царствах, Парфянском и Греко-Бактрийском, преобладала иранская культура.
Успехи Александра объясняются не только его полководческим талантом, но и высокой боеспособностью имевшегося в его распоряжении греко-македонского войска и внутренней слабостью Персидской империи. Македония и греческие полисы, выставлявшие всеобщее гражданское ополчение, обладали значительно большей мобилизационной способностью, чем держава Ахменидов, где в армию вербовались только представители воинственных кочевых племен и греческое население малоазийских полисов, а во флот — жители финикийских городов. Поэтому численный перевес всегда оказывался на стороне Александра. Как заметил римский военный писатель Фрон-тин, «Александр Македонский, имея огромное войско, всегда выбирал такую тактику, чтобы сражаться в открытом бою». На равных с греко-македонской армией в персидском войске могли сражаться только фаланги греческих наемников. Персидская кавалерия так и не выработала подходящей тактики, позволяющей сокрушить фалангу, а легковооруженные лучники Дария не могли противостоять гораздо лучше вооруженным и обученным греческим и македонским пелтастам.