Казалось, Барбаросса был близок к цели. У его ног лежали Ломбардия и значительная часть Средней Италии. Теперь он готовился к завоеванию Южной Италии. Но победитель глубоко заблуждался, полагая, что он навсегда покончил с мятежными коммунами. Расправа над Миланом и другими городами заставила пересмотреть свою политическую позицию даже тех, кто считался прежде союзниками императора. Стараниями венецианской дипломатии уже в 1164 г. был создан антиимператорский союз (Веронская лига) в составе Венеции, Вероны, Виченцы и Падуи, который пользовался денежной поддержкой византийского императора Мануила и помощью папы Александра III и сицилийского короля Вильгельма. Барбаросса, хотя он и находился в это время в Италии, был бессилен помешать организации враждебных ему сил и отпадению его прежних союзников. Собранное из немецких вассалов войско было распущено (вассалы отслужили установленный ленным обычаем срок), в распоряжении императора оставались только вспомогательные войска, выставленные городами Италии и некоторыми местными феодалами, на которые он не мог положиться. В таких условиях нечего было и помышлять о походе против сицилийского короля. Фридрих I вернулся в Германию вербовать новое войско.

Осенью 1166 г. Барбаросса с большим войском из немецких рыцарей в четвертый раз направился за Альпы. Планы его были грандиозны: подавить зарождавшийся союз городов, изгнать из Рима папу Александра III и посадить антипапу Пасхалия III и, наконец, завоевать Южную Италию. Немецкое войско имело некоторый временный успех. Оно заняло Ломбардию и Тоскану и двинулось на Рим. Значительная часть оборонявших папскую столицу войск была уничтожена, и немцы захватили город, папа Александр III бежал под защиту сицилийского короля. Барбаросса восстановил на римском престоле Пасхалия III и устроил новую пышную коронацию самого себя и королевы-супруги. Но неожиданно разразилась эпидемия чумы, покосившая значительную часть немецкого рыцарского войска. Остатки его вынуждены были покинуть Италию.

Тем временем в Ломбардии складывался новый антиимператорский военный союз городов – Ломбардская лига. Перед лицом общего врага города забывали взаимную неприязнь и объединялись для решительной борьбы за независимость. Во главе союза встала Кремона – традиционный конкурент Милана. Через некоторое время к лиге примкнул и Милан, заново выстроенный с помощью союзных городов. Он вскоре занял руководящее положение. В 1168 г. в союз вступили и те города, которые принадлежали к Веронской лиге, и число его членов достигло 18. Объединившиеся города изгоняли императорских подеста и восстанавливали консульское управление и прежние коммунальные вольности. Лига создала свое общее руководство из ежегодно сменяемых ректоров, которые издавали распоряжения, обязательные для всех союзных городов. Для войны с императором формировалось союзное войско. К Ломбардской лиге примкнул папа Александр III, с помощью и в честь которого был построен город-крепость Алессандрия. Барбаросса, находившийся в Павии с небольшим немецким отрядом, не только был не в состоянии противодействовать приготовлениям лиги, но и оказался в ловушке. Все проходы на север были блокированы войсками союзных городов, путь через Савойю контролировался враждебным ему савойским графом. Императору с трудом удалось бежать из Италии, переодевшись в форму оруженосца одного из своих вассалов.

Готовясь к решительной борьбе с лигой, Фридрих I попытался мобилизовать своих немногочисленных итальянских союзников и вбить клин в отношения союзных городов с папой. В папскую резиденцию в Ананьи был послан для переговоров с Александром III епископ Эбергард Бамбергский. Император готов был заключить с Александром III мир и признать его папой де-факто. Но папа требовал официального признания. Переговоры были прерваны, и соглашения не состоялось. Александр III объявил, что он неизменно будет поддерживать лигу и предпринял ряд мер к ее укреплению. Безуспешными оказались попытки императора мобилизовать своих союзников в Италии. Пиза вела войну с Генуей из-за Сардинии, и попытка императорского эмиссара архиепископа майнцского Христиана примирить их и вовлечь в борьбу с папой и лигой ни к чему не привела. Императорские союзники в Тоскане (Флоренция, Лукка и Сиена), вовлеченные в пизано-генуэзский конфликт, тоже не желали вступать в борьбу с папой и ломбардскими городами ради чужих интересов.

В то же время Ломбардская лига крепла и расширялась. В нее была вовлечена всегда верная императору Павия, примкнули отдельные светские владетели (Монферрат и др.). Папа под угрозой церковного отлучения запретил членам лиги вступать в какие-либо переговоры и сепаратные соглашения с императором и его союзниками и заставил присягнуть на верность лиге и ее постановлениям. Следует, однако, отметить, что внутренние противоречия в лиге не были преодолены. Возобновилась старая вражда между Миланом и Кремоной, которые соперничали теперь за руководство лигой.

Имперский съезд в Вормсе назначил на 1174 г. новый поход в Италию, который оказался роковым для Фридриха Барбароссы. Осенью 1174 г. немецкое войско перевалило через Альпы и сразу начало осаду города Алессандрии, служившего символом независимости и военной доблести Ломбардской лиги. Защитники города проявили невиданный героизм и стойко отбивали натиск немецких рыцарей. Затянувшаяся осада Алессандрии с военно-стратегической точки зрения, несомненно, явилась ошибкой Барбароссы. Было упущено время и понесен моральный ущерб. Союзные города, пришедшие было в смятение при виде отборного рыцарского войска, воспрянули духом, когда убедились, что войско это бессильно против стойкости одного небольшого города. Последовавшее вскоре решительное поражение Барбароссы в психологическом отношении было подготовлено дипломатическими переговорами между лигой и императором. То, что лига пошла на эти переговоры в момент благоприятного для нее хода военных действий, объясняется, видимо, позицией Кремоны, соперничавшей с Миланом и проявлявшей склонность к компромиссу с императором.

Барбаросса внезапно прекратил осаду Алессандрии и предложил решить дело мирным путем. Лига согласилась и послала своих представителей для переговоров с императором в Монтебелло. Однако соглашение не состоялось, так как позиции сторон оказались непримиримы: лига требовала отмены Ронкальских постановлений и распространения на Алессандрию всех прав союзного города, а также заключению мира императора с папой. Барбаросса не согласился на эти предложения. Он настаивал на ликвидации учрежденного без его разрешения города Алессандрии и переселении его жителей в места прежнего их обитания. Переоценив свои возможности и надеясь на разлад в лиге, он решил нанести ей внезапный военный удар. Но соотношение сил сложилось явно не в его пользу. Охваченным энтузиазмом ополчениям городов противостояло немногочисленное рыцарское войско, надломленное морально. Самый могущественный германский князь Генрих Лев отказался участвовать в походе, предпочитая заниматься расширением своих владений в Северо-Восточной Германии – в заэльбских славянских землях. По некоторым сведениям, Барбаросса специально встречался с Генрихом Львом и умолял его послать войско в Италию, но Вельф поставил условие – возвратить ему имперский город Гослар, незаконно им ранее присвоенный, а затем отторгнутый в пользу короля. Барбаросса не согласился, и Генрих Лев отказался участвовать в походе. Это, несомненно, послужило одной из причин поражения императора.

Битва при Леньяно 29 мая 1176 г. началась внезапным нападением императорского войска на лагерь миланцев. Барбаросса надеялся одержать победу до того, как союзные войска успеют подтянуть свои силы. На деле же оказалось, что противник во всех отношениях превосходил императорские войска. Брошенные в наступление немецкие рыцарские войска численно уступали миланскому ополчению и подоспевшим подкреплениям лиги. Навербованные императором вспомогательные отряды ломбардцев неохотно и медленно продвигались из Павии и никакой роли в сражении не сыграли. Миланцы со своими союзниками наголову разбили рыцарское войско Барбароссы, а сам он чуть было не попал в плен к противнику. Только спустя несколько дней Барбаросса объявился в Павии, где его уже считали погибшим. Так бесславно закончилась начатая им война. Нужно было искать выхода в мирных переговорах. У императора еще была надежда расколоть союз между папой и Ломбардской лигой.