Осложнилось и положение на Балканах. В ходе восстания 1186 г. имперские гарнизоны были разбиты, и Болгария восстановила свою государственную независимость. В 1190 г. Исаак II при попытке подавить восстание болгар потерпел тяжелое поражение. В то же время Сербия, являвшаяся вассалом империи, начала отдаляться от нее, отчасти благодаря войнам Византии с Венгрией. В дальнейшем ситуацию в Болгарии удалось стабилизировать благодаря военным успехам и брачному альянсу, но стало очевидно, что могущество империи подорвано на всех направлениях. К 1196 г. Сербия стала искать политическую поддержку уже не в Византии, а в Риме, и положение в Болгарии сделалось безнадежным. Во время Третьего крестового похода (1189) Кипр был захвачен сначала английским королем Ричардом I, затем — рыцарями Храма (тамплиерами) и, наконец, в 1192 г. — графами Лузиньян.
Смертельный удар Византийской империи в ее ромейской форме, выстоявшей во многих испытаниях, нанес Запад во время Четвертого крестового похода. Первоначально намеревавшиеся вторгнуться в Египет крестоносцы обнаружили, что сильно задолжали Венеции, которая предоставила им корабли и отчасти финансировала все предприятие. Венецианцы пытались использовать неурядицы в Константинополе, чтобы сохранить и упрочить свои торговые привилегии и торговлю в Восточном Средиземноморье. Присутствие в Венеции Алексея IV, претендента на имперский престол, облегчало задачу венецианцев.
В 1203 г. крестоносцы подошли к стенам Константинополя. Им удалось добиться того, чтобы престол перешел к соправителям Алексею IV Ангелу и его слепому дяде Исааку II (которого ранее низложил и заточил Алексей III, бежавший теперь из столицы). Оказавшись на троне, Алексей IV обнаружил, что не в состоянии выплатить обещанные награды, а поскольку ситуация еще более ухудшилась, оказался в своей стране в изоляции. В начале 1204 г. произошел новый переворот. Алексей IV был свергнут и убит Алексеем Дукой (Алексеем V), но это лишь осложнило ситуацию. 12 апреля Константинополь пал. Крестоносцами было захвачено невероятное количество добычи: один из участников похода утверждал, что такого количества добра в одном городе не было взято от сотворения мира. Город, никогда прежде не попадавший в руки врага, в котором со дня основания Константином I скопилось невероятное количество драгоценностей, произведений искусства, изваяний, предметов литургического и церемониального обихода, был беспощадно разграблен. Мародерство продолжалось три дня. Некоторые из наиболее заметных произведений поздневизантийского искусства можно в наше время увидеть в Венеции.
Алексей V бежал, но вскоре был схвачен и казнен. На престол был возведен латинский император Балдуин Фландрский. Земли Византии разделили между собой победители; Венеция получила все те территории и приморские области, которых она добивалась. Грецию поделили между несколькими правителями. Ахейское княжество (Морея) и герцогство Архипелага стали вассалами константинопольской Латинской империи, королевству Салоники подчинялись теперь правители Афин и Фив, в то время как графство Кефалония (которое вместе с островами Итака и Занте с 1194 г. находилось под управлением Италии) номинально подчинялось Венеции, хотя на деле являлось автономным, а с 1214 г. признало своим верховным правителем князя Ахейи. Правитель Эвбеи (Негропонта) считался вассалом Салоник и Венеции.
И все же Византия после этого не перестала существовать. Напротив, невзирая на потерю существенной части территории, появились даже новые претенденты на престол. В западной части Балкан с центром в северо-западной Греции образовалось независимое княжество, Эпирская деспотия, просуществовавшее до XV в., во главе с представителями одной из ветвей династии Ангелов. В центральном и восточном Понте возникла более или менее независимая Трапезундская империя, которой правили Комнины. В западной части Малой Азии, где благородный Константин Ласкарис сохранял контроль над существенной частью бывшей византийской территории, возникла Никейская империя с центром в Никее. Императором ее был объявлен брат Константина Ласкариса — Феодор, как зять Алексея III обладавший некоторой легитимностью. Помимо этих «легитимных» территорий болгарский царь Калоян создал на Балканах государство, не уступавшее могуществом царству Симеона в X в. В 1205 г. Калоян разгромил и пленил латинского императора, а 1230-х гг. болгары угрожали привести византийский Эпир в вассальную зависимость от Болгарского царства.
У Латинской империи, по сути дела, не было будущего. Правители Эпира пытались с помощью германского императора Фридриха II и сицилийского короля Манфреда установить равновесие сил на Балканах, чтобы впоследствии вернуть Константинополь. С другой стороны, никейским императорам удалось заключить союз с Генуей, таким образом создав противовес морскому владычеству Венеции. В 1240—1250-х гг. они сумели расширить свою территорию в Европе, за сим последовало возвращение некоторых удерживавшихся франкскими правителями земель, хотя в 1248 г. Монемвасия была вынуждена на какое-то время подчиниться франкам. К концу XIII в. часть Центральной Греции вновь стала византийской: провизантийское княжество Морея контролировало значительную часть центрального и юго-восточного Пелопоннеса. Однако на севере продолжало существовать независимое княжество Ахейя. В самой Малой Азии политика умиротворения сельджуков позволила временно стабилизировать границы. В 1261 г., когда большая часть латинских войск отправились из Константинополя в военный поход, небольшое войско никейцев вошло в город и отвоевало его, изгнав оставшиеся войска противника и чужеземное население. Константинополь снова стал столицей Византийской империи.
Несмотря на эти временные успехи в Малой Азии, последние два века истории Византии представляют собой период постоянного сокращения ее территории, когда была постепенно утрачена Малая Азия, а сама империя превратилась в данницу растущей Оттоманской Турции. При Михаиле VIII (1259–1282) империи удалось расширить территорию в Пелопоннесе и сделать своими вассалами франкские княжества в этом регионе. Благодаря союзу с Генуей и Арагонским королевством (а время от времени — и с папами) Византии удалось снова превратиться во влиятельную державу, способную сопротивляться силам, стремившимся к ее ослаблению и разрушению. Однако при Андронике II (1282–1328) правительство не смогло эффективно действовать в ухудшившихся внешних обстоятельствах. Перенос внимания правительства на Константинополь привел к тому, что азиатские провинции оказались в пренебрежении именно в то время, когда монголы ослабили власть сельджуков над кочевыми туркменскими племенами, и те стали беспрепятственно вторгаться в слабо защищенные области византийской Малой Азии. Большая часть юго-западных и центральных районов были потеряны к 1270 г., а внутренние районы, в том числе важная долина Меандра, подпали под власть турок к 1300 г. Независимые тюркские княжества, или эмираты, вместе с оперявшейся оттоманской державой представляли постоянную угрозу для еще остававшихся за империей земель. К 1315 г. были потеряны последние территории в Эгейском регионе, а в 1337 г. капитулировала Вифиния. Кроме того, наемное каталонское войско, начиная с 1303 года помогавшее Андронику II воевать с турками и другими врагами, выступило против империи, после того как правительство не удовлетворило требования солдат об оплате. В 1311 г. каталонцы, разгромив войска герцога Афинского, захватили этот регион и удерживали его до 1388 г. Аналогичным образом поступали и другие наемные войска. Ресурсов империи явно не хватало для организации более или менее эффективной обороны, и постепенно она стала даже утрачивать возможность оплачивать наемников. Ко времени кончины Андроника в 1328 г. правительство Византии контролировало лишь несколько городов.