В 1393 году жители Торжка убили московского наместника боярина Максима. В ответ великий князь Василий Дмитриевич пришел в Торжок, устроив в городе погром и казнив многих жителей. Так же он поступил и с Волоколамском и Вологдой. Это вызывало новую войну Москвы и Новгорода. Несмотря на это, новгородцы стремились к мирному урегулированию конфликта и направили к великому князю посольство, прося установить мир «по старине». Однако тот отказался. В том же году новгородцы и заволочане, вместе с литовским князем Романом на насадах и ушкуях захватили Великий Устюг. Они сожгли город, разграбили соборную церковь, сорвав драгоценные оклады с икон, захватили городскую казну. Больше месяца новгородские войска грабили устюжские земли, опустошив их. После этого, поднявшись по Двине, они взяли Белоозеро, предав его разорению.

После недолгого перерыва в войне, в 1417 году Глеб Семенович, один из бояр московского наместника князя Юрия Дмитриевича, вместе с новгородскими «беглецами» Семеном Жадовским и Михаилом Разсохиным, а также жителями Вятки и Устюга без объявления войны («без вести») отправились в поход на насадах в Заволочье, Двинскую землю и Холмогоры. Они захватили города Борок и Емчу, разграбив и предав их огню. Там они взяли в плен новгородских бояр Юрия Ивановича и его брата Самсона Новгородцы быстро собрали ответный поход и нагнали грабителей у Моржового острова. В ходе схватки все пленники, как бояре, так и простые заволочцы и двиняне, получили свободу, а все награбленное было возвращено прежним хозяевам. С разбойниками новгородцы поступили достаточно милостиво. Чтобы не вызвать гнев Москвы, все они были отпущены. Однако проявленная милость не вызвала должного отклика, и, возвращаясь домой, московские разбойники снова начали грабить новгородские земли. Тогда сын новгородского посадника Василий Юрьевич и бояре Самсон Иванович и Гаврила Кириллович собрали дружину из жителей Заволочья и снова бросились за ними в погоню. Нагнав их, они частично их перебили, а частично взяли в плен. В качестве ответной меры, новгородцы совершили поход на Устюг, сожгли и разграбили город

Пока москвичи и новгородцы подвергали свои владения взаимным грабежам и набегам, без внимания остались Волга и Кама, где на некоторое время установилось относительное спокойствие. Прекращение набегов ушкуйников на татарские земли восстановило волжскую торговлю. Однако теперь полный контроль над этой водной артерией находился в руках правителей Казани. Возросшая конкуренция между русскими и мусульманскими купцами в конечном итоге привела к новым нападениям на русских гостей, как это было во времена Тохтамыша. Например, в 1475 году казанские татары перебили на Каме 40 устюжан, которые направлялись по торговым делам в Тюмень.

Таким образом, на повестке дня Русского государства с начала XVI века встал вопрос о дальнейшем расширении своих владений вдоль Волги для получения полного контроля за этим важным стратегическим торгово-транспортным путем, но для этого длительный период времени просто не хватало сил.

Как и Дон, Волга являлась ключевой транспортной артерией, по которой происходила торговля Московского государства со странами Востока. Главным портом, откуда начинался торговый путь вниз по Волге, был Нижний Новгород. Сюда приезжало множество восточных купцов, поэтому нападения на этот город были обычным явлением. Захват стоявших у причалов купеческих кораблей и их товаров зачастую был главной целью операций многих разбойников, в том числе предшественников казаков — новгородских ушкуйников.

Путь из Москвы на Волгу лежал через Дмитров, от него товары переправлялись по рекам Дубне и Сестре непосредственно на Волгу. Из русских городов наибольшее значение на этом пути имели Холопий городок, Ярославль, Кострома, Балахна и Нижний Новгород. В Холопьем городке была большая ярмарка, куда свозили товары как русские купцы, так и гости из стран Востока. Однако главным торговым центром волжской торговли стал Нижний Новгород, который существенно возвысился в XIV веке. Нижегородские владения были крайними русскими землями на Волге. Ниже течения реки Суры оба берега занимали мордва и черемисы. Купцы были хорошо знакомы с районом Среднего Поволжья — районом впадения Камы в Волгу. Этот речной перекресток торговых путей был важным транзитным пунктом, который они чаще всего посещали.

В XIV–XV веках Золотая Орда начала распадаться на отдельные самостоятельные ханства. Самыми могущественными среди них были Казанское и Астраханское. Несмотря на противоречия, возникавшие между Москвой и Казанским ханством в XIV–XV веках, торговые отношения с Казанью носили постоянный характер и лишь изредка прерывались военными и политическими конфликтами. Хорошо знакомым русским купцам был и район Нижнего Поволжья, где с XIII века располагалась ставка золотоордынских ханов. Здесь располагались два крупных золотоордынских города Сарай-Бату и Сарай-Берке, которые к XV веку пустеют и уступают первенство Астрахани. Она существенно пострадала в 1395 году во время похода Тамерлана в Поволжье, но быстро восстановила свое значение. Сюда приезжали русские купцы для покупки соли и лошадей. Через Астрахань русские купцы торговали со странами Востока. Размеры волжской торговли были огромными. Так, в 1474 году с послом Золотой Орды Каранчуком пришло в московское княжество 3200 восточных купцов с товарами. Причем они пригнали табун лошадей в 40 тысяч голов.

После присоединения в 1552 и 1556 годах Казани и Астрахани Московское государство получило прямой выход через Каспийское море в страны Средней Азии. Это позволило развить торговые связи с Хивой, Бухарой. В 1559 году хивинский и бухарский ханы послали к Ивану Грозному посольство с просьбой заключить договор о взаимной торговле. В результате их просьба была удовлетворена. Между Астраханью и Караганской пристанью дважды в год курсировали царские бусы, перевозившие русские и азиатские товары, взимая за это определенную плату. В Астрахани было устроено Бухарское подворье. Русские купцы так же ездили в Хиву и Бухару, хотя эти путешествия были небезопасны. Бухарские купцы имели право торговать так же и во внутренних районах страны. Они достигали даже Тобольска, Москвы, Казани, Архангельска. Причем воеводы не имели права задерживать их, если только они не совершали тяжких уголовных преступлений.

Однако отношения со среднеазиатскими ханствами не всегда носили миролюбивый характер. В 1646 году в бухарские и хивинские земли была отправлена царская буса с ценными товарами. Прибыв к туркменскому берегу, русские купцы благополучно выгрузили свой товар, однако хивинский правитель Абылгазы приказал арестовать их и конфисковать товары на довольно приличную сумму:

Григорий Ситников … Гость … 1057,5

Гавриил Антипин … Купец гостиной сотни … 650

Никита Сыроежин … Казанец … 1270

Иван Мыльников … Казанец … 1115

Андрей Аистов … Нижегородец … 290

Василий Пастухов … Казанец … 600

Иван Селиванов … Казанец … 300

Василий Кармачеев … Астраханский посадский житель … 500

Василий Рубцов … Астраханский посадский житель … 100

Ермошка Ермолин (Ермолаев) … Служка Троицкого монастыря … 300

Григорий Михайлов … Стрелец … 80

Михаил Архипов … Стрелец … 130

Евсей Иванов … Воротник … 72

Иван Щадры … Астраханский посадский житель … 600

Итого: 7064,5

В качестве ответной меры русское правительство арестовало всех бухарских, хивинских и балхинских купцов находившихся в Астрахани.

Одновременно начинается постепенная экспансия вдоль берега Каспийского моря. В 1594 году царь Федор Иоаннович приказал воеводе князю Андрею Ивановичу Хворостинину захватить земли в устье Терека, а затем, продвигаясь на юг, поставить укрепления в Тарках и Койсу. К сожалению, задумка удалась лишь частично. Несмотря на то, что Терский городок стал оплотом русской власти на западном побережье Каспийского моря, удержать Койсу и Тарки русские отряды так и не могли.