Достигнув договоренности о возобновлении взаимной торговли, русское правительство длительный период времени всеми силами старалось сохранить в неприкосновенности свое южное направление международной торговли. Однако ряд обстоятельств оказывал существенное влияние на регулярность торговли. Самым важным оказалось отношение к ней крымского хана, находившегося в формальной вассальной зависимости от турецкого султана.
Как и с Турцией, отношения Москвы и Крыма с конца XV века пережили весьма сложную трансформацию. Именно в этот период времени в связи с распадом Золотой Орды стали образовываться независимые татарские улусы, одним из которых было Крымское ханство. С другой стороны, при Иване III Москва начала постепенно выходить из вассальной зависимости от Орды, которая в конечном итоге закончилась стоянием на реке Угре в 1480 году и прекращением выплаты дани. В схожей ситуации оказался и крымский хан Менгли-Гирей, который в глазах ордынских ханов выглядел как сепаратист. Это во многом сблизило позиции двух государств, у них появился общий враг. С одной стороны, это была Золотая Орда, с другой — Великое княжество Литовское, распространявшее свое влияние на восток и юг.
Однако союз двух государств продолжался недолго. Стремление поживиться за счет богатых русских купцов пересилило взаимную выгоду мирных отношений. В 1500 году Иван III отправил к крымскому хану Менгли-Гирею своего посла князя Ивана Семеновича Кубенского вместе с караваном московских купцов. Когда они шли по Дикому полю, на них напали азовские татары. Караван был разграблен. Часть купцов была перебита, другие попали в плен. Князь Кубенский и его сопровождающие избежали столь печальной участи, воспользовались защитой крымского посла, ехавшего с караваном. Только благодаря этому они достигли Крыма.
11 июля 1501 года в Диком поле у Полузоровского перелеска азовскими татарами были ограблены московские послы князья Федор Ромодановский и Андрей Лапенка. Князь Андрей в ходе схватки получил смертельное ранение и вскоре скончался. Столь же печальной была участь купеческого каравана, в составе которого следовало посольство. Многие купцы лишись своих товаров, хотя и сохранили жизни.
В 1505 году, после смерти Ивана III, Менгли-Гирей, подстрекаемый Польшей, пошел на открытый разрыв отношений с Московским княжеством. Более того, начинается период набегов крымских татар на пограничные русские земли. Крымцы вступили в союз с Казанским и Астраханским ханствами, устраивая набеги продолжавшиеся вплоть до завоевания Казани и Астрахани в 1552 и 1556 годах.
В декабре 1558 года из Крыма отправилось стотысячное татарское войско под командованием Магомет-Гирея. Однако к русским пограничным землям они приблизиться не успели. На Перекопе их перехватили казаки. Они напали на улусы ногаев, разграбили их и увели 15 000 коней. Узнав об этом, Магомет-Гирей спешно вернулся в Крым. В 1571 году крымские татары Девлет-Гирея в союзе с Ногайской ордой и азовскими и белградскими турками дошли до самой Москвы, разграбили и сожгли город. И хотя в следующем году во время повторного набега русские войска наголову разбили татар, это не сняло проблем с безопасностью русских рубежей.
Чтобы прекратить нападения крымцев, в 1584–1593 годах появилась целая сеть пограничных русских городов: Ливны, Елец, Воронеж, Белгород, Оскол, Валуйки. К сожалению, это не могло полностью решить проблемы татарских рейдов по русским землям. При хане Казы-Гирее (1588–1608) русские земли вновь испытали на себе тяжесть татарских рейдов. В 1591 году татары едва не дошли до столицы. Только преградившая им путь русская армия не позволила разорить Москву. Однако уже в следующем году, усыпив бдительность пограничных гарнизонов, они обошли пограничные укрепления, разорив рязанские, тульские и каширские земли.
Чтобы купить мир с крымцами, русскому послу князю Щербатову пришлось заплатить хану 10 тысяч рублей серебром и еще 40 тысяч его приближенным в качестве взяток. И хотя это были по тем временам огромные деньги, это лишь на время сняло проблему. Продолжавшиеся грабежи заставляли отправлять в Крым все новые и новые суммы денег. Только в 1600 году в Крым было отправлено 14 тысяч рублей. Только эти «подарки» спасли наше государство в период Смутного времени от разорения крымчаками.
После окончания Смутного времени при Михаиле Федоровиче Романове вновь началось укрепление пограничной черты. Были обновлены существующие и построены новые укрепления. Усилен надзор за границей, увеличены гарнизоны, но и это мало спасало государство от набегов. По Муромскому, Изюмскому и Кальмиусскому шляхам, как называли дороги на юг, шли бесконечные отряды крымских татар, проходивших систему засек, валов и сторож. Татары точно знали, когда надо нападать. Так, один из крымских отрядов напал на Россию в 1633 году, в период войны с поляками из-за Смоленска, когда отпор им дать русские войска не могли. Более того, татары так привыкли к посольским «подаркам», что стали воспринимать их как дань русского государства. Ханы требовали дорогих собольих мехов, шуб, ловчих птиц, а главное — денег. Поскольку русское государство не могло в XVII веке кардинально решить проблемы Крыма, приходилось откупаться, предоставляя требуемые суммы.
Зная о бедственном положении государства, татары постоянно требовали денег. Так, в 1614 году находившийся в Ливнах крымский посол Ахмед-паша Сулешов потребовал выплаты ему сверх предоставленных подарков десяти тысяч рублей, в то время как ему предлагали только четыре тысячи. Не получив денег, Ахмед-паша заявил, что недостающую сумму взыщет с Ливен. Возьмет в плен тысячу жителей и за каждого установит награду в 50 рублей. Так он получит еще больше, чем требует. С большим трудом русские бояре уговорили посла взять четыре тысячи, обещая в будущем дать больше денег. Бесконечные посольские поборы, необходимость содержать в южных городах большую армию, да еще выплачивать за пленных «полоняничные деньги», разоряли казну русского государства. Однако реальных сил решить эту проблему не было.
Юрий Крижанич так писал о татарах: «Татары живут по обычаю разбоем; они не знают никаких международных договоров и никакой человечности в отношениях, нет ни выгоды, ни чести договариваться с такими людьми. В самом деле, они безмерный срам наводят на наше государство тем, что, будучи малочисленным и убогим народцем, принуждают столь великое государство к некоторой денежной повинности, к покупке мира деньгами». Далее он особо подчеркивал, что «…они причиняют государству неисчислимый убыток тем, что мешают торговле между русскими и греками, что с давних времен велась по Черному морю и Дону».
Именно поэтому русские цари, отправляя караваны в низовья Дона, трепетно заботились о том, чтобы они находились в безопасности. Так, в царской грамоте, выданной руководителю царского каравана Парамону Ивановичу Золотареву 13 марта 1654 года, предписывалось «..дорогою едучи, государеву казну беречи накрепко, и на станех ставица бережно и устрожливо, чтобъ государеве казне порухи никакие не учинилось», кроме того, «…рекою Доном ехати ему по томужъ бережно и устрожливо, и на станеж ста-новица въ крепкихъ местехъ, и наперед себя посылати для розъезду въ легкихъ стругахъ стрельцовъ…… В пути и во время ночных стоянок предписывалось постоянно дежурить, чтобы не допустить нападений крымских и ногайских татар, а так же черкасов (запорожских казаков).
По мнению Крижанича, если бы не татары, эту торговлю можно было бы вполне наладить и при турках.
В этом случае Россия получила бы огромное преимущество в торговле, сбывая на восток сибирские меха, хлеб, икру, мясо, мед и иные товары.
Пока длилось противостояние России с Крымским ханством, отношения с Османской империей носили крайне нестабильный характер. Этому во многом способствовали разбойные походы донских казаков. Тем не менее, по мирному договору с Турцией 1682 года, заключенному на 20 лет, русским подданным было дозволено осуществлять рыбную ловлю на правом берегу Днепра, создавать здесь пасеки и солеварни. Кроме того, им разрешалось паломничество в Иерусалим через турецкие земли. После присоединения к России Азова, в 1701 году в этот город были приглашены греческие купцы из Константинополя для организации взаимовыгодной торговли. А в последующие годы грекам, находящимся в турецком подданстве, дозволялось посещать и внутренние районы России, проезжая через украинские города в Москву. Прутский мирный договор 1711 года подтвердил существовавшее право для русских и турецких купцов на свободный взаимный торг в обоих государствах.