В Крымскую войну (1853–1856 гг.) М. Т. Лорис-Меликов на кавказском театре военных действий. Турецкой армии Абди-паши (около 100 тысяч человек) противостояли малочисленные гарнизоны. Война началась 4 (16) октября 1853 года, а 29 уже октября у местечка Карачах Лорис-Меликов во главе казачьего эскадрона попал под обстрел противника. После этого сражения он непрерывно находился в схватках, проявлял мужество и находчивость. В апреле 1855 г. М. Т. Лорис-Меликов был назначен «состоять для особых поручений» при наместнике на Кавказе и главнокомандующем Отдельным Кавказским корпусом генерале Н. Н. Муравьеве. Лорис-Меликову подчинялся отряд в «три сотни охотников», состоящий из людей разных национальностей: русских и турецких армян, грузин, жителей мусульманских провинций. Они отличались отвагой, расторопностью, знанием местности, умением добывать информацию о противнике. Успешные военные действия, руководимые Лорис-Меликовым, способствовали началу главной операции — взятию крепости Карс. Началась осада Карса. Под натиском русских защитники крепости вынуждены были 16 ноября 1855 г. капитулировать. В результате был захвачен весь Карский пашалык (провинция, подчиненная власти паши). Теперь она стала Карской областью. Ее начальником был назначен Лорис-Меликов.

Предстояла сложная административно-хозяйственная деятельность на турецкой территории. Удалось установить отношения с турецкими чиновниками; начали действовать канцелярия, казначейство, полицейские и почтовые ведомства. По словам Н. Н. Муравьева, благодаря умелым распоряжениям Лорис-Меликова «порядок скоро водворился, как в области, так и в самом городе Карсе. Откупные, существовавшие при Турецком правлении, были приведены в известность и стали давать доходы, в числе коих важнейший получался от соляных копей, приобретенных нами на берегах Аракса, вблизи Кагызмана». Корректные распоряжения Лорис-Меликова проявились и в управлении духовной сферой. Выяснилось, что мечети, занятые во время военных действий под складские помещения, потеряли свое культовое значение. Русских обвинили в осквернении мусульманских святынь. Действовать пришлось оперативно. Начальник области собрал мулл. После чего мечети были срочно освобождены от посторонних предметов, что позволило восстановить службу.

Дальнейшие международные события остановили успешные действия администратора. В марте 1856 г. по Парижскому мирному договору Карс и его окрестности возвращались Турции в обмен на Севастополь и другие русские города, занятые союзниками. Во время процедуры передачи Карса Мушир Измаил-паша «от имени правительства дружески благодарил полковника Лорис-Меликова за попечение о Крае». Заслуги Лорис-Меликова особенно ценились в России. В августе 1856 г. М. Т. Лорис-Меликова произвели в генерал-майоры. В этот момент ему было только 30 лет.

После Крымской войны востребованность молодого генерала была велика. 10 июля 1857 г. новый наместник на Кавказе генерал-фельдмаршал князь А. И. Барятинский обратился с рапортом к военному министру Н. О. Сухозанету откомандировать в Кавказский корпус именно Лорис-Меликова, который становится начальником войск в Абхазии и инспектором линейных батальонов Кутаисского генерал-губернаторства.

В 1860 г. следует новое повышение в должности — пост военного начальника Южного Дагестана и дербентского градоначальника. В этом же году Лорис-Меликов выполняет важное дипломатическое поручение. 11 мая 1860 г. князь Барятинский докладывал Александру II, что М. Т. Лорис-Меликов послан в Константинополь, где вместе с послом России в Турции князем А. Б. Лобановым-Ростовским должен добиться согласия турецкого правительства «на открытие нам трех пунктов на границе, чтобы туда направить группы переселенцев…». Миссия была успешно выполнена, и Лорис-Меликов в июне 1860 г. получил очередной орден — Святой Анны 1-й степени с мечами.

Кавказ, этот тревожный регион, находился в центре внимания властей страны, беспокоил и ближайшее окружение Александра II. В марте 1863 г. Великий князь Михаил Николаевич собрал во Владикавказе представителей разных народов Терской области и объявил, что их начальником станет генерал Лорис-Меликов. По мнению Великого князя Михаила Николаевича, глава Терской области достоин нового производства. Император Александр II прислушался к мнению своего брата — 17 апреля 1863 г. Лорис-Меликов стал генерал-лейтенантом.

Между тем обстановка в крае не была благоприятной. Сложившиеся обстоятельства заставляли Михаила Тариеловича глубже ознакомиться с вверенным ему обширным краем, расположенным от Главного Кавказского хребта на юге до границ Ставрополья и Астраханской области на севере.

Вопрос о переселении северокавказских народов для нового начальника Терской области стал наиболее сложным. Ему думалось, что можно ограничиться переселением горцев внутри вверенной ему территории — с горных районов на равнину. Но кавказский наместник воспротивился этому. Так началось массовое выселение горцев Терской области в Турцию. В Константинополе по улицам толпами бродили голодные переселенцы, на что обращала внимание европейская пресса, обвиняя правительство России в «варварском насилии» над племенами Кавказа.

На освобожденные земли селили казаков. Так возникла казачья зона — от Владикавказа до Кумыкской плоскости.

Недовольство местного населения давало о себе знать. Но Лорис-Меликов стремился сделать все возможное в условиях Кавказа. В своих многотрудных делах он нашел надежного помощника. Это был черкес Дмитрий (Лукман) Кодзоков. До сих пор о нем молчала литература, посвященная деятельности Лорис-Меликова. Выпускник Московского университета, знаток Кавказа служил чиновником по особым поручениям при наместнике Великом князе Михаиле Николаевиче. Лорис-Меликов назначил образованного чиновника председателем Комиссии по разбору личных и поземельных прав жителей Терской области.

Так в Терской области реализовывались реформы 60-70-х годов, проводимые в Центральной России, что способствовало развитию товарного земледелия, укреплению личных хозяйств, притоку рабочей силы из центральных губерний. Наместник Кавказа и император Александр II следили за многогранной деятельностью Лорис-Меликова. 19 апреля 1865 г. М. Т. Лорис-Меликов награждается орденом Белого Орла.

Высокая оценка управленческой деятельности Лорис-Меликова не могла оставаться без последствий. Высочайшим приказом от 30 августа 1865 г. он был назначен генерал-адъютантом к Его императорскому величеству, «с оставлением в занимаемых должностях».

Административно-военная деятельность Лорис-Меликова в Терской области привела его к выводам, с которыми он спустя много лет поделился со своим другом доктором Н. А. Белоголовым: «Правительство сделало все что могло, оно силой оружия закрепило Кавказ за империей, но чтобы присоединение это обратилось в прочную, неразрывную связь, необходимо культурное влияние, нужно, чтобы русские люди и капиталы устремились в этот благодатный край и устраивались в нем земледельцами, промышленниками, фабрикантами».

Издатель Л. Ф. Пантелеев писал: «Из бесед с Михаилом Тариеловичем вынес… впечатление, что от природы он обладал большим умом и способностью быстро усваивать новые для него идеи. В бытность мою на Кавказе… я там в первый раз услышал имя Лорис-Меликова и притом с весьма выгодной стороны. В качестве начальника Терской области он не только сумел поддержать порядок, но в то же время заслужил полное доверие туземцев. В беседах со мной Лорис-Меликов охотно пускался в рассказы о Кавказе, особенно о горцах, о том, как, собственно, легко ими управлять, если только бережно относится к их народным обычаям».

Объехав в 1871 г. северокавказские земли, ознакомившись с порядками в регионе, с положением населения, армейских частей, Александр II писал брату Михаилу: «Целый ряд мероприятий, задуманных и исполненных под непосредственным вашим руководством, привел к водворению в горских обществах прочного порядка и настолько продвинул гражданское их развитие, что ныне признано возможным многие из них подчинить общим с русским населением гражданским учреждениям».