В начале царствования Иоанна IV Анике Федоровичу была выдана грамота, которой он был уполномочен наблюдать за тем, чтобы проезжающие из Архангельска в Москву английские и иные иноземные купцы не смели продавать свои товары в розницу, а лишь оптом, чтобы они не покупали пеньки и из нее не вили канатов, и далее, чтобы земские люди «железоделаемых домниц» не имели и иностранцам не продавали железа; на него возложена была также обязанность ежегодно отправлять в Москву составленные им ведомости о том, сколько и какого именно корабельного лесу куплено англичанами и какими вообще они торгуют товарами; наконец, ему было поручено из привозных «немецких» товаров «что надлежало по вольной цене покупать и ко двору в Москву посылать». Аккуратное и добросовестное исполнение им этих поручений засвидетельствовано тремя грамотами от 1552, 1555 и 1560 годов. Кроме торговых дел, поручались Строганову и другие, что видно, например, из грамоты 18 мая 1562 года, в которой ему предписывалось собирать с сольвычегодских посадских и других людей оброчный хлеб и для его бережения построить особые житницы.

Свои обширные доходы Строганов получал не столько от соляных промыслов, сколько от торговли с иностранными купцами, приходившими к нему с «заморскими» товарами, и с туземными инородцами, от которых он в обмен часто на разные безделки приобретал «мягкую и дорогую рухлядь», т. е. меха. Прослышав о том, что эти товары в большом изобилии имеются у жителей за Уральским хребтом, Строганов снарядил экспедицию из десяти человек и отправил ее в Сибирь, поручив ей завязать торговые сношения с тамошним населением и, кроме того, наказав ей подробно и «с крайним прилежанием проведать о всех обстоятельствах», касавшихся сибирских инородцев, а возвратясь — «обстоятельно ему о том сказать». Когда же посланные пришли обратно «во всякой целости, с радостными известиями и не малым прибыточным товаром», Строганов сообразил все открывающиеся выгоды от торговли с зауральскими туземцами и в следующем году отправил к ним некоторых из своих родственников и доверенных лиц с разным мелочным товаром и с приказанием, чтобы они «внутрь той земли жительство их (инородцев) еще далее проведать старались». Перейдя за Уральский хребет, новые посланные встретили на Оби остяков и других туземцев и, «весьма дружелюбно поступая и лаская их», выменяли у них на свои дешевые товары дорогие меха соболей, лисиц и пр. Завязанные таким образом торговые сношения с зауральским населением еще более увеличили и без того значительные богатства Строганова и дали ему возможность расширить свои владения путем покупки земель в Печезерском и Колоторском уездах, в целом ряде волостей и приходов на Устюге и других местах; он построил также несколько церквей, в том числе великолепный храм в Сольвычегодске, и сделал значительные пожертвования по монастырям.

Голландцы Исаак Масса и Николай Витзен в своих повествованиях о России (1609 и 1666 годов) утверждают, что Аника Федорович первый из русских открыл путь для торговых сношений с Сибирью, но это едва ли верно в буквальном смысле; несомненно, что и до него меновая торговля с сибирскими инородцами практиковалась отдельными лицами, но последние вели ее втайне и всячески старались скрыть, боясь соперничества; Строганов же, «не в пример другим», не только не сделал из этого тайны, но в 1557 году поехал в Москву и объявил при царском дворе о выгодах этой торговли, а также о тех сведениях, которые ему удалось добыть о сибирских инородцах и о Сибири вообще. Тот же Витзен говорит, что Аника Федорович ездил в Москву с вестью о «новой, им открытой земле», приписывая ему, таким образом, открытие Сибири, что, конечно, ошибочно, ибо Сибирь, во всяком случае ее отдельные части, были известны еще значительно раньше и Новгороду, и Московскому государству, а некоторые земли даже писались в титуле московских государей. В относительной важности добытых им сведений, по-видимому, не заблуждался и сам Строганов, нисколько не претендуя на такое важное открытие; по крайней мере, анонимный историк рода Строгановых, повествующий о деяниях его представителей в панегирическом тоне, конечно, не преминул бы подчеркнуть эту заслугу Анике Федоровичу, найди он на это хотя бы какие-либо данные в старинных фамильных документах, которыми он преимущественно пользовался. Однако он скромно говорит о поездке Строганова с целью донести лишь об открытии им возможности вести торговые сношения с Сибирью. Во всяком случае, сообщениям Строганова при дворе было придано важное значение, и вскоре после этого в Сибирь стали посылаться купцы и послы.

Донесение свое Строганов сделал, однако, далеко не бескорыстно, выпросив себе за него «немалое награждение», именно — громадную площадь сравнительно малообитаемой, но «всем изобильной и к поселению весьма способной» земли по Каме в Перми Великой. В поданной об этом просьбе он писал, что по правой стороне Камы против Пыскорской курьи и по обе стороны ее до реки Чусовой есть «места пустыя, леса черны и озера дикие, острова и наволоки пустые на 14 верст; а прежде на том месте пашни не пахиваны, и дворы не ставливаны, и в царскую казну пошлина никакая не бывала, и в писцовых, купчих и в правежных книгах те места ни за кем не записаны»; получив земли, он обещает поставить там городок, а «на городке пушки и пищали учинить для бережья от ногайских и иных орд… и по рекам до вершин, и по озерам лес сечи, и пашни расчистя пахати, и дворы ставити, и людей называть неписьменных и нетяглых, и росолу искать, и варницы ставить, и соль варить». Убедившись из расспросов бывшего тогда в Москве пермского жителя Кадаула в том, что просимые Строгановым земли действительно необитаемы, Иоанн грамотою от 4 апреля 1558 года на имя среднего сына Аники Федоровича, Григория, пожаловал их, общею сложностью 3 415 840 десятин, в пользование роду Строгановых, причем сверх просимых льгот дал владельцам еще право в течение ближайших 20 лет беспошлинно вести торговлю, но ограничил их в «делании руд»: «буде найдут руду серебряную, или медную, или оловянную, их не делать», а тотчас отписывать об этом государевым казначеям. Профессор Фишер предполагает, что главным побудительным мотивом для Строгановых при испрошении этого дара было его желание расширить хлебопашество, которое он вел и раньше в значительных размерах у Сольвычегодска, но в его увеличении был ограничен недостатком пригодной земли.

Получивши грамоту, Строганов тотчас возвратился в Сольвычегодск, откуда, оставив на месте младшего сына, Семена, сам с двумя старшими детьми, Яковом и Григорием, в непродолжительном времени переехал на новые земли, взяв туда для поселения часть крестьян и вольных людей. На новом месте он прежде всего высмотрел удобное место для поселения и, нашедши пригодную для этого горку на правом берегу Камы, при впадении в нее речки Верхней Пыскорки, построил там городок Камгорт, или Канкор, укрепил его и оборудовал пушками и пищалями с целью защиты от кочующих орд. В 1560 году в одной версте ниже Камгорта был начат постройкой монастырь во имя Преображения Господня, существующий и поныне под названием Пыскорского, которому после пожертвовал для поминовения царского рода «ближние места» к нему — земли от реки Лысьвы до реки Нижней Пыскорки с разными угодьями и несколькими варницами. В 1564 году Строганов нашел более удобное место для поселения, в 20 верстах от прежнего по течению Камы, к тому же богатое соляными залежами, и основал там другой городок, который тогда же царской грамотой был записал за его старшим сыном, Яковом; наконец, в том же 1564 году на правой стороне Камы, на Орловском мысу был отчасти им, а главным образом Григорием, возведен и третий городок, также снабженный «боевым снарядом» и названный Каргеданом, — название, впрочем, не привившееся и народной молвой замененное другим — Орел. Двадцатилетняя льгота от всяких повинностей и другие вольности, данные Строганову для более успешной колонизации края, привлекли туда многих безземельных, нетяглых и особенно неписьменных и беглых людей, которые быстро стали заселять почти безлюдные места, начали расчищать из-под дремучих лесов земли, запахивать их и работать — на вновь открываемых Строгановым соляных варницах. Грамотой от 16 августа 1566 года Строганову были даны новые льготы: вместе «с детьми, городками и промыслами» он был взят в опричнину, или в «собственную его величества протекцию», что означало освобождение от земского ведения и давало право по всем делам, кроме уголовных, быть судимым только государем или особо им назначенными лицами. Через два года после этого ему вновь были пожалованы обширные земли вниз по Каме от устья реки Чусовой, протяжением всего на 20 верст, «с реками, падунами и озерами, рыбными и звериными ловлями»; новые места были получены Строгановыми на тех же льготных условиях, как и прежние, почему и их колонизация пошла также успешно.