После «Казанского взятия» князь Михаил Иванович Воротынский был включен в состав «ближней думы» царя, но в первую очередь оставался по-прежнему воеводой. В 1553 году, когда снова были поставлены воеводы «по украинным городам крымских для людей приходу», Михаил Воротынский вместе с князем Иваном Шуйским возглавлял большой полк в Коломне. В 1554 году мы уже видим его «в Свияжском городе на годовании», во главе русского гарнизона на «горной стороне» Волги. Там же воевода оставался и в следующем году. Весной 1556 года Михаил Воротынский уже на «крымской украине», во главе большого полка в Коломне, летом – с большим полком «на устье Протвы», а осенью в передовом полку в Калуге. В 1557 году, получив известия, что «царь крымский вышел со многими с прибылыми людьми», Иван Грозный «приговорил для своего дела и земского итти на Коломну». В этом походе Михаил Воротынский был «дворцовым воеводой», при особе царя.

В 1558 году началась Ливонская война – Россия попыталась решить задачу исторического значения: вернуть выход к Балтийскому морю. Но Михаил Воротынский, как признанный «полевой воевода», был оставлен на «крымской украине». В июне бежавший из Крыма «полоняник» сообщил, что «царь крымский со всеми людьми готов в Перекопе, а к турскому (к султану) просить людей послал, а как турский царь людей на помочь ему пришлет, и тогда де царь крымский хочет быть на великого князя украины». Немедленно войска были выдвинуты в Калугу и первым воеводой большого полка назначен Михаил Воротынский. В 1559 году в очередной раз «приговорил царь и великий князь Иван Васильевич со всеми боярами, как ему против своего недруга крымского царя Девлет-Гирея стоять и как ему свои украины беречь». Воеводой большого полка вновь стал Михаил Воротынский. Опасность крымского нападения была велика, выступить в поход готовился и сам Иван Грозный. Знаток южной границы Михаил Воротынский получил ответственнейшее задание: «Велел государь слуге князю Михаилу Ивановичу Воротынскому итти на Каширу, а с Каширы итти на Дедилов, а с Дедилова на поле места смотреть, где государю и великому князю полком стоять». Осенью, когда опасность большого крымского вторжения миновала, «слуге князю Михаилу Ивановичу Воротынскому велел государь итти на службу в его вотчину в Одоев».

Военными тревогами был заполнен для Михаила Воротынского и 1560 год. В весеннем «разряде от поля» он записан воеводой «на Туле», затем, после «отпуска больших воевод», возвращен в пограничный Одоев, однако осенью, когда с «поля» пришли вести о готовившемся набеге, снова «на Туле слуга князь да боярин князь Александр Ивановичи Воротынские». В 1562 году в «разряде береговом от поля» вновь упоминается «в большом полку воевода князь Михаил Иванович Воротынский». В этом году крымский хан Девлет-Гирей с пятнадцатитысячной ордой сжег посады Мценска, нападению подверглись Одоев, Новосиль, Белёв и другие «украинные города». Ордынский набег чуть сорвал поход русского войска на Полоцк. Только умелые действия пограничных воевод позволили отогнать хана. Оборону юга фактически возглавлял Михаил Воротынский.

Тем временем Ливонская война затягивалась, на смену первым блестящим победам пришли тяжкие поражения продолжение войны требовало крайнего напряжения сил страны. Историки видели причины этого не только во вмешательстве соседних государств – Польши, Литвы и Швеции, но и в полководческом искусстве нового польско-литовского короля Стефана Батория. Все это, конечно, повлияло на ход войны. Но, пожалуй, важнее было то, что России пришлось фактически воевать на два фронта. Южная граница подвергалась непрерывному военному давлению со стороны Крымского ханства. Из двадцати пяти лет Ливонской войны только в течение трех лет не было крымских нападений. Не менее двенадцати раз крымский хан Девлет-Гирей предпринимал большие вторжения в русские земли значительными силами, по нескольку десятков тысяч всадников, количество же мелких набегов вообще не поддается учету. От «поля» приходилось постоянно держать на «крымской украине» десятки воевод с полками. И в том, что южный фронт выстоял против такого натиска, большая заслуга воеводы Михаила Воротынского.

Но после 1562 года его имя вдруг исчезает из разрядной книги. Измена князей Вишневецкого и Вельского привела к многочисленным опалам. Пострадали и князья Воротынские, они были отозваны с южной границы и заключены под стражу, вотчины их конфискованы. Александра Воротынского сослали в заволжский город Галич, «в тын», а Михаила Воротынского с семьей – в Белоозеро. Опальному «большому воеводе» было разрешено взять с собой только двенадцать слуг и столько же «черных мужиков» и «женок». Возможно, сыграла роль и близость Михаила Воротынского к Алексею Адашеву, возглавлявшему правительство «избранной рады»: падение правителя тяжело отразилось на судьбе его друзей и сторонников.

Впрочем, содержался в ссылке Михаил Воротынский в довольно хороших условиях, ему ежегодно отпускалось из казны около ста рублей, сумма по тем временам весьма значительная. В 1565 голу Михаил Воротынский получил только в счет «недодачи» за прошлый год три ведра рейнского вина, двести лимонов, несколько пудов изюма, тридцать аршин «бурской» тафты и другое добро. И, тем не менее, ссылка была тяжелым испытанием для Воротынского, потому что она означала отлучение от ратных дел, составлявших смысл жизни прославленного полководца…

К счастью, опала продолжалась недолго. Осенью 1565 года в разрядной книге появилась запись о новом назначении Михаила Воротынского и назначении высоком: «Сентября в 15 день царь и великий князь приговорил с боярами для бережения от воинских людей» быть «боярину и воеводе князю Михаилу Ивановичу Воротынскому», причем имя воеводы стояло в «росписи» вторым после двоюродного брата царя князя Владимира Андреевича, а сам он был поставлен воеводой большого полка. Ему возвратили Одоевский удел. Перед Земским собором 1566 года Воротынский вместе с князьями Мстиславским и Вельским официально руководил Боярской думой.

Возвращение Михаила Воротынского не было случайным. В 1567 году Крым и Польша заключили военный союз. Турецкий султан готовился оказать крымскому хану прямую военную помощь, планировал совместный поход на Астрахань, присоединенную к Российскому государству. Советский историк А. А. Новосельский, автор большого исследования о борьбе России с Крымом, считает, что во второй половине шестидесятых годов центр тяжести войны совершенно явно был перенесен на южный и восточный фронт. Без такого опытного воеводы, как Михаил Воротынский, на «крымской украине» было трудно обойтись.

1567 год застал Михаила Воротынского в Серпухове воеводой полка правой руки. Трехтысячная крымская орда пришла тогда на «московские украины», ограбила Северскую землю. В 1568 году Михаил Воротынский снова в Серпухове воеводой передового полка. В летней кампании этого года ему отводилась ведущая роль. В разрядной книге записано, что в случае, если «царь или царевичи учнут которые украины воевать», то против них «за реку итти боярину и воеводе князю Михаилу Ивановичу Воротынскому с товарищами по полкам», причем самому Воротынскому быть в большом полку.

Воевода Михаил Воротынский снова возглавил оборону южной границы.

1569 год принес новые военные тревоги. Семнадцатитысячная турецкая армия при ста тяжелых пушках, с многочисленными отрядами крымцев и ногайцев (их собралось до сорока тысяч человек) двинулась на Астрахань. Но все приступы турок были отбиты, «янычары с пушками» с позором отступили, немногим из них удалось вернуться в Азов. Астраханский поход провалился.

Весной 1570 года пятидесятитысячная крымская орда подступала к Рязани и Кашире. С большим трудом ее удалось отогнать и отбить полон. Михаил Воротынский находился сначала в Серпухове, затем, когда Иван Грозный «велел итти с Москвы на берег большим воеводам», в Коломне, а когда царь сам выступил в поход, «князь Михаила Иванович Воротынский с товарищами были у государя же в Серпухове».

Царский поход в Серпухов был вызван многочисленными «вестями» станичников, сообщавших, что хан с большими силами двигается к «украине», и Иван Грозный решил «искать прямого дела», то есть разгромить крымцев в решительном сражении. Для этого ему пришлось отложить уже подготовленный поход на Ревель. Время шло, а крымские татары не появлялись. А тут еще путивльский наместник Петр Татев прислал «грамоту», что по его поручению сторожевые казаки ездили в Дикое Поле и не обнаружили даже следов крымской конницы.