В 1895 г. Лосский познакомился с Людмилой Владимировной Стоюниной, дочерью видного русского педагога В. Я. Стоюнина. В то время Людмила Владимировна училась на историко-литературном факультете Бестужевских Высших женских курсов, и ее мать, директриса знаменитой в то время Петербургской частной женской гимназии Мария Николаевна Стоюнина организовала в своем доме своеобразный философский кружок, где собирались студенты университета и слушательницы курсов для обсуждения волновавших их философских и гуманитарных вопросов. Будучи постоянным участником собраний этого кружка, Лосский сблизился с Людмилой Владимировной и в 1902 г. сделал ей предложение. Оно было принято, и летом того же года молодые люди обвенчались в православной церкви в живописном швейцарском городке Веве, расположенном на берегу Женевского озера. Этот брак был на редкость счастливым, Николай Онуфриевич и Людмила Владимировна прожили в любви и согласии сорок один год, воспитали троих прекрасных сыновей. Их первенец Владимир впоследствии стал известным православным богословом; средний сын Борис занимал пост директора Музея искусств во французском городе Туре; младший Андрей был профессором истории и преподавал в Калифорнийском университете.
После окончания университета началась преподавательская деятельность Лосского. Он читал лекции в Петербургском университете, Женском педагогическом институте и на Бестужевских курсах. В 1901 г. ему было присвоено звание приват-доцента, через два года – степень магистра философии. В магистерской диссертации «Основные учения психологии с точки зрения волюнтаризма» ученый ставил перед собой задачу доказать, что жизнь человеческого «я» состоит из волюнтаризма, волевого акта, из ощущения активности, которые приводят к каким-либо переменам.
Докторская диссертация «Обоснование интуитивизма», которую Николай Онуфриевич защитил в Московском университете в 1907 г., принесла ему не только академическую известность, но и славу мыслителя, разработавшего оригинальную философскую концепцию. Благодаря Лосскому интуитивизм как направление в теории познаний приобрел зримые черты и более четкие формулировки и обоснования. Философу удалось органически соединить идеи Платона, персонализм Лейбница и русского философа А. Козлова с мистицизмом Вл. Соловьева.
Над своей теорией познания Лосский продолжал работать и в дальнейшем, уточняя ее понятия, сопоставляя их с популярными в то время идеями Бергсона, Гуссерля и даже с положениями материалистической теории, критике которой он посвятил несколько обстоятельных статей.
Октябрьский переворот 1917 г., как и ранее революция 1905 г. и Февральская революция, вызвал у Лосского «чувство ужаса». Позже в «Воспоминаниях», анализируя восприятие происшедшего, он писал: «У меня было мистическое восприятие исчезновения государственной организующей силы, социальной пустоты на ее месте». С самого начала революции Николай Онуфриевич был деятельно-непримиримым и неутомимым противником марксистской идеологии, некоторое время активно пропагандировал идеи конституционно-демократической партии (партии кадетов), в которой состоял более 10 лет, и даже вместе с женой принимал участие в демонстрации в защиту Учредительного собрания. Но, как он позже писал: «Собрание это было без труда разогнано большевистским правительством. Началась беспросветная жизнь под давлением большевистского деспотизма».
В те тяжелые годы Николай Онуфриевич, как, впрочем, и другие русские мыслители, возвратился к религиозным основам философии, видя в них единственный способ постижения реального мира и осмысления трагедии, постигшей Россию. Этому «пробуждению» способствовала и личная трагедия. В «голодном и холодном» 1918 г. умерла от дифтерита десятилетняя дочь Мария. Лосский воспринял смерть любимой дочери как религиозный мистик, посчитав, что на его судьбе таинственным образом сказался юношеский атеизм. С этих пор его все больше стали волновать духовные и нравственные проблемы. Он возвратился в лоно церкви, от которой отошел еще будучи гимназистом.
Но находиться вне философской работы Лосский не мог. Еще в 1917 г. он издал один из основных своих трудов «Мир как органическое целое», над которым работал не один год. В нем философ пришел к выводу, что обоснование мира Абсолютом правильнее всего выражено в христианском учении, согласно которому мир сотворен Богом из ничего, поскольку творя этот мир, Бог не нуждался ни в каком материале вне Себя и не заимствовал никакого содержания. Таким образом, обоснование Мира носит характер абсолютного творчества, когда создается нечто совершенно новое.
Свою метафизическую систему Лосский назвал идеал-реализмом. Этот термин означал следующее: реальное бытие возникает и существует не иначе как на основе идеального. Ввиду такого строения мира теория знания Лосского, которую он обозначал как интуитивизм, есть органический синтез опыта и рационализма. С другой стороны, по Лосскому, все сущее состоит из активных деятелей, действительных или потенциальных личностей, при этом действительная личность опирается в своем поведении прежде всего на нравственные ценности.
После октября 1917 г. Николай Онуфриевич продолжал работать в Петербургском университете, читая лекции по логике и теории познания. Но осенью 1920 г. он вместе с некоторыми другими преподавателями был уволен за распространение религиозных взглядов. Сильное нервное расстройство привело к тяжелой желчнокаменной болезни, и врачи посоветовали Николаю Онуфриевичу уехать на лечение за границу. Но вскоре он вместе со всей семьей оказался за границей вовсе не из-за необходимости поправить здоровье. В ноябре 1922 г. Лосского вместе с группой известных ученых, философов и общественных деятелей выслали из Советской России.
Обосновавшись в Праге, Лосский работал в Русском университете, где вел преподавательскую деятельность и научную работу: читал лекции, выезжал с докладами в Варшаву, Париж, Лондон, Белград, США и Швецию. В эмигрантский период он продолжал развивать свою философскую систему, активно занимаясь в то же время историей русской философии. Его сочинения на эту тему преисполнены глубокой религиозности и направлены на поиски добра и красоты. Главной задачей, которую ставил перед собой философ, был переход от теоретической философии к практической. В 30-е годы одна за другой вышли его книги «Свобода воли», «Ценность и бытие. Бог и Царство Небесное как основа ценностей», «Бог и мировое зло», «Достоевский и его христианское миропонимание».
В 1940 г. Лосский переехал в Братиславу, поскольку был избран профессором философии Братиславского университета. В Братиславе он прожил всю войну, там он похоронил жену Людмилу Владимировну, которая скончалась в 1943 г. После вступления в Братиславу советских войск Лосский добился разрешения переехать во Францию, где жили его сыновья Владимир и Борис, а с 1946 г. поселился в США и через пять лет получил американское гражданство. При сдаче экзамена на получение гражданства 80-летний профессор, отвечая на стереотипный вопрос, будет ли он в случае войны помогать Соединенным Штатам, даже пошутил: «Если будут военнопленные, я охотно буду разъяснять им преимущества такой демократии, как США».
В Америке Лосский продолжил преподавательскую деятельность. Несмотря на преклонный возраст, он читал лекции в Русской духовной академии в Нью-Йорке, вел курсы по философии в Калифорнийском университете, публиковал статьи на философские и нравственные темы в различных журналах. Перелом наступил в 1960 г., когда, как писал его сын Борис: «отцу минуло девяносто лет, и это была грань, за которой богатая восприятием впечатлений и внутренне осмысленная жизнь очень скоро превратилась в тусклое и тягостное существование. Главным толчком к этому была неудачная, хотя и сделанная в дорогой клинике, операция простаты, от следствий которой отец так и не оправился. Дела сложились так, что лучшим выходом для него было переселение во Францию».
Переехав во Францию в конце 1960 г., Николай Онуфриевич объявил родным, что его организм разрушен и единственное о чем он молится, есть скорейшее ниспослание ему смерти. Однако он прожил еще четыре года, находясь все это время в клиническом помещении Русского дома в качестве платного пациента. Вместе с жизненными силами постепенно угасал его рассудок, и 24 января 1965 г. Николай Онуфриевич Лосский «безболезненно и мирно» скончался, как будто заснул. Похоронили его на русском кладбище Сен-Женевьев рядом с могилой сына Владимира.