Изучив собранный обширный материал, Татищев начал работу по написанию нового труда «Общее географическое описание всея Сибири», который по плану должен был состоять из 45 глав. Василий Никитич 30 декабря 1736 года писал в Академию наук: «Когда я доведу до конца свое географическое описание Сибири, то вместе с ним перешлю в Академию карты всех сибирских губерний». Он послал начальные главы и просил прислать критические замечания и все новые сведения по Сибири, поступившие к тому времени в Академию, «особенно то, что относится к широте и долготе мест, а также к различным народам Сибири». В его новой работе больше всего было сведений об исследованном им лично Уральском регионе. Он подробно обосновал, почему именно Уральские горы должны считаться границей между Европой и Азией.
Татищев так и не получил ответа от Академии наук на свою просьбу.
В это же время им было организовано картирование ряда районов Урала и прилегающих к нему местностей. Он писал 5 ноября 1734 года в Академию наук: «Здесь ландкарты Пермскую, Вятскую и Угорскую нашел я весьма неправы, и для того велел вновь описать и мерять; к тому же в степи за Уралом, до сего времени наугад положенной, немалую часть описал».
По указу императрицы Татищев 10 мая 1737 года был назначен главным командиром Оренбургской экспедиции, созданной для освоения юго-восточных окраин империи. Он был пожалован императрицей в тайные советники, получил и военный чин — генерал-поручика.
Татищев успешно продолжил деятельность умершего в 1737 году первого начальника экспедиции Ивана Кириловича Кирилова. При организации экспедиции предполагалось освоить земли возле реки Яик, установить торговые связи со странами Средней Азии, основать новый город в устье реки Орь — Оренбург, который должен был стать центром торговли с Востоком. В состав экспедиции включили около 200 человек: военных, геодезистов, инженеров, горных мастеров, судостроителей, историографа, живописца, ботаника, аптекаря, хирурга.
Приняв дела, Татищев разобрал архив Кирилова. В нем он обнаружил составленные своим предшественником карты России, географические описания и исторические работы. Новый начальник обеспечил сохранность найденных материалов и сообщил о них в Академию наук. В бытность руководства Оренбургской экспедицией (затем ее переименовали в Оренбургскую комиссию) он сам собирал материалы по описанию Башкирского и Оренбургского краев.
В феврале 1737 года Татищев послал в Кабинет министров план книги по географическому описанию Сибири и первые несколько глав этой работы. Он получил ответ, в котором его просили «и далее оное продолжать и стараться к окончанию привесть». В ответе сообщалось, что «ныне посылаются Ее императорского величества в Сибирскую и Казанскую губернии указы, которыми по-велено, чтоб во все в тамошние городы о вышеписанном, дабы вам к сочинению того географического описания по требованию вашему неотменно и немедленно присылали известия, разослать крепкие указы».
В августе 1737 года петербургские власти поручили Татищеву кроме карт отдельных губерний составить также и Еенеральную карту России. В связи с этим Татищев выслал в Академию наук проект инструкции для геодезистов, выделенных для составления ландкарт, и просил его обсудить. Кроме того, он направил в Академию «Предложение о сочинении истории и географии российской». В нем он настойчиво доказывал, что для изучения истории необходимо знание географии. А для написания географии и составления карт требуется собрать множество сведений. Напоминая о том, что опросные листы он уже рассылал, Татищев вновь предлагал вопросник (198 вопросов) губернаторам и воеводам. Помимо географии и истории запрашивались сведения из ботаники, зоологии, геологии, языкознания, также о разных обычаях, религиях, обрядах, суевериях итд. Как выразился современный биограф Татищева, его вопросник подошел бы для многотомной энциклопедии «Все о России».
Весной 1738 года начался поход отряда Татищева из Самары к Оренбургу. Он укрепил крепость на Ори, основанную Кириловым (город Орск), и выбрал новое, более удобное место для основания главного города края — Оренбурга. Татищев уделял неослабное внимание работе геодезистов экспедиции: для дополнения и уточнения уже составленных карт послал геодезистов в Казанскую, Сибирскую и другие губернии; посылая торговый караван в среднеазиатские ханства, направил с ним двух офицеров для проведения маршрутных съемок по пути движения каравана. По его поручению английский моряк Джон Элтон составил первую карту Самарской Луки, «о кривизне (которой)…в ландкарты нигде подлинно внесено не было».
В начале 1739 года Татищев по делам Оренбургской комиссии прибыл в столицу империи. Там он за год написал краткую русскую географию под названием «Руссиа или, как ныне зовут, Россиа» и работу «Изъяснения на посланные начала гисторические». Предлагалось рационально разделить Российскую империю на губернии и уезды. В конце мая Татищев был отстранен от всех дел — из-за происков недругов и его независимого характера. Довольно долго шло следствие по деятельности начальника Оренбургской комиссии, но следственная комиссия так и не смогла собрать убедительных доказательств его вины.
После смерти императрицы Анны Иоанновны и ареста ее фаворита Бирона, который являлся главным недоброжелателем Татищева, в июле 1741 года Татищеву предложили возглавить Калмыцкую комиссию с целью ликвидации раздоров в среде калмыцкой феодальной знати. Причем ему обещали: в случае примирения «инородцев» все обвинения с него будут сняты.
Татищев удачно провел переговоры с калмыцкими вождями и надеялся, что в связи с болезнью его отпустят на покой. Новый дворцовый переворот и возведение на престол Елизаветы Петровны, дочери Петра I, расстроил его планы. Императрица подписала 5 декабря 1741 года указ о назначении Татищева астраханским губернатором. Астраханская губерния в то время включала в себя почти все низовье Волги и охватывала Прикавказский край и нижнее течение Яика, Саратов, Дмитриевский, Петровский городки, Царицын, Черный и Красный Яры. Более чем на 1 000 верст отстояли некоторые местности от губернского города. Пришлось напряженно работать по наведению порядка в этой громадной губернии.
В Астрахани Татищев продолжил начатую еще в Оренбургской комиссии работу по составлению «Общего географического описания всея России». В начале 1745 года часть этого описания была закончена и названа «Введение к гисторическому и географическому описанию Великорусской империи». Это самый крупный географический труд Татищева. Летом 1745 года Академия наук прислала Татищеву атлас карт России (частично он был выполнен по тем картам, которые в свое время Татищев отсылал Академии) и просила его, изучив переданные материалы, сообщить свои замечания. Татищев без задержки выполнил просьбу.
Из Астрахани Татищев отправил в Академию «Книгу Большого чертежа», опись географических объектов, составленную в XVII веке по карте-чертежу Руси. Считается, что этот памятник русской географии открыт для науки именно Татищевым и им же подготовлен для печати.
Сведения об Астраханской губернии Татищев изложил в своем труде «Российский гисторический, географический и политический лексикон». Губернатор обращался в Академию наук, к самому президенту, графу К. Г. Разумовскому, с просьбой напечатать «Лексикон», но положительного решения принято не было. (Тем не менее он продолжал работу над ним до самой кончины.)
В апреле 1745 года следственная комиссия, созданная ранее для рассмотрения деятельности Татищева, вынесла обвинительное заключение. Его освободили от должности губернатора, и он переехал в свое подмосковное имение Болдино. Там Татищев провел как подследственный последние пять лет жизни под надзором солдат, присланных Сенатом. Он был увлечен работой — писал «Историю Российскую» (43 главы, а в качестве приложения — историко-географические карты, которые, к сожалению, не дошли до нашего времени). Понятно, что автор очень хотел, чтобы этот труд, отосланный им в Академию наук, увидели многие, но никто не собирался его издавать. А 15 июля 1750 года выдающийся историк, географ и государственный деятель России скончался в Болдине. Все обвинения были с него сняты Сенатом только за несколько дней до кончины. Через много лет Татищев был признан родоначальником русской исторической науки.