Надежда Константиновна и Елизавета Васильевна начали обживать новое место. Друзья приходили ежедневно и помогали чем могли. Средств на жизнь, как всегда, не было, Надежда Константиновна опять взялась за частные уроки. Но уже в марте пришла беда — она тяжело заболела. Врач посоветовал лечь в клинику. Надежда Константиновна написала об этом Владимиру Ильичу. Ленина очень обеспокоила болезнь жены, он рвался в Уфу, но для этого необходимо было особое разрешение. В полицейских архивах сохранилось прошение, поданное Владимиром Ильичем. Он просил разрешения прожить в Уфе полтора месяца ввиду болезни жены.
Как всегда, у Надежды Константиновны не было денег. Их не хватало даже на самое скромное существование, теперь же нужны были большие средства на лечение. Владимир Ильич предусмотрел это. Он послал ей деньги, полученные от издательницы Водовозовой.
Три недели пролежала Надежда Константиновна в клинике. Профессор подтвердил диагноз минусинского врача — заболевание щитовидной железы и всей эндокринной системы. Но организм справился с болезнью. Похудевшая и побледневшая, вышла Надежда Константиновна из клиники. И не узнала Уфы. Пришла ранняя весна, улицы утопали в непролазной грязи, бревенчатые тротуары стали скользкими, и передвигаться по ним можно было лишь с величайшей осторожностью.
Уфа — центр огромной области. Вокруг: в Стерлитамаке, в Белебее — много ссыльных, кроме того, Уфа и пересыльный пункт, сюда заезжают возвращающиеся из ссылки, чтобы условиться о работе. Приезжали сюда Мартов, которому не сразу удалось вырваться из Туруханска, Г.И. Окулова, Панин и многие другие.
К тому времени Владимир Ильич уже начал оформлять документы для выезда за границу. Он все-таки добился разрешения навестить жену. Наконец пришло официальное уведомление… В Уфу отправились втроем: Владимир Ильич, его мать и старшая сестра. Надежда Константиновна встречала их на пристани. В светлом легком платье, с тяжелой косой, спускавшейся свободно до пояса, в шляпке с большими полями, она выглядела совсем юной.
Мария Александровна и Анна Ильинична уехали через несколько дней, а Владимир Ильич прожил в Уфе около трех недель. Он помогал Надежде Константиновне наладить быт, знакомился с теми, с кем встречалась она, приглядывался к ее ученикам, большим и маленьким. Как всегда, в самое короткое время он сумел расположить к себе детей.
Почти ежедневно Владимир Ильич встречался с местными социал-демократами. Еще и еще раз обдумывали каждую деталь связи. Было решено, что вся переписка, все сведения будут идти через Надежду Константиновну.
Подолгу они беседовали в эти дни, прогуливаясь теплыми вечерами по живописному берегу реки Белой.
И опять разлука, теперь надолго, на восемь месяцев. В 20-х числах июля Владимир Ильич был уже в Австрии. А Надежда Константиновна продолжала работу, стремясь объединить всех социал-демократов, которые и здесь, в Уфе, разбились на несколько групп. Вокруг Надежды Константиновны собирается крепкое ядро, тесно связанное с рабочими уфимских предприятий. Так, в железнодорожных мастерских образовался кружок из 12 человек, самым активным из которых был И.С. Якутов. Этот рабочий был настоящим революционером. Больше всего он ненавидел хвастовство, крик, громкие слова. Все делал основательно, прочно, без шума. Якутов в 1905 году возглавил образовавшуюся в Уфе республику. Его повесили в уфимской тюрьме. Во время его казни вся тюрьма, все камеры пели, и эта песня была клятвой бесстрашному революционеру продолжать его дело, отомстить.
Часто бывал у Крупской переплетчик Крылов. Он был прекрасным товарищем и конспиратором, человеком совершенно неоценимым для подпольной работы. Позднее он вспоминал: "…Я помогал Надежде Константиновне посылать Ленину нелегальные письма. Делалось это так: Крупская писала письма тушью, на плотной бумаге, я устраивал у книг двойные переплеты, вкладывая туда плотную бумагу, замазывая клейстером, и посылал Ленину. Он об этом был предупрежден — опускал переплеты в горячую воду, клейстер растворялся, тушь не смывалась, он мог прочесть письма. Однажды таким образом мы послали ему письмо в романе Л. Толстого "Воскресение". Крупская привлекала сердца окружающих. С ней, как ни с кем другим, хотелось говорить о самом сокровенном. Она умела слушать, умела сочувствовать… и одной-двумя фразами вселить в человека бодрость, уверенность в завтрашнем дне. Не случайно уфимские демократы, сплоченные Надеждой Константиновной, стали стойкими, твердыми искровцами, не изменили, не дрогнули в годы жесточайшей реакции, остались верными ленинскому знамени. Со многими из них, как с Александром Дмитриевичем Цюрупой и его семьей, у Надежды Константиновны сохранилась дружба на многие годы,
Огромную радость доставляли заезжавшие в Уфу революционеры. Здесь бывали у Надежды Константиновны социал-демократы Румянцев, Португалов, народовольцы Леонтович, Бороздич.
Однажды поздно вечером Надежда Константиновна услышала осторожный стук в дверь. Елизавета Васильевна тревожно подняла голову от шитья. "Не надо, мама, я сама", — встала Надежда Константиновна и, взяв лампу, пошла к двери. На крыльце стояла женская фигура, Крупская подняла лампу над головой, всмотрелась в лицо посетительницы и ахнула: "Лидия, ты?!" Это была Лидия Михайловна Книпович, нелегально приехавшая из Астрахани. Умывшись и выпив чаю с дороги, она уселась напротив Надежды Константиновны и сказала: "Приехала из первоисточника узнать, что твой Ульянов с газетой затевает, чем могу помочь, какой будет наша роль, астраханцев".
Надежда Константиновна изложила грандиозный план сплочения всей русской социал-демократии путем создания нелегальной газеты. Тут каждый может и должен внести свою лепту. Корреспонденции, распространение газеты, перепечатка, обсуждение материала — все это предоставляло подпольщикам самое широкое поле деятельности и должно было сплотить тех, кто готов работать ежедневно, ежечасно, кропотливо, с опасностью для жизни. Через несколько дней Книпович уехала, и Надежда Константиновна была спокойна — в Астрахани будет искровский центр!
Роль, которую сыграла Крупская в создании опорных пунктов "Искры" в разных городах России, отмечал А.И. Пискунов, встречавшийся с ней в Уфе, а затем работавший в Нижнем Новгороде, "…в Уфе, куда мы с женой уехали на лето… через О.И. Чачину познакомились с Н.К. Крупской (Ульяновой), туда же приехал Владимир Ильич. Встреча с ним закончила наше идейное обращение и сделала нас их верными последователями на все последующее время. При этом была установлена и организационная связь, которая сохранялась все время до высылки моей из Нижнего в 1904 г. Сношения были налажены так правильно и регулярно, что Нижний был постоянно в сфере влияния возникшей в дальнейшем "Искры", правильно снабжался литературой и своевременно информировался из Центра (из-за границы) через Н.К. Ульянову. Благодаря этому нижегородская организация, по крайней мере ее большинство, все время в своей тактике сохраняла большевистский характер".
Из-за границы мучительно долго шли письма Владимира Ильича. Письма будут не только медленно идти, они будут теряться, задерживаться полицией, они будут сдержанными (в целях конспирации). И сотни вопросов будут ждать своего разрешения долгие месяцы.
Очень волновалась Надежда Константиновна: как встретится Владимир Ильич с Плехановым, как отнесутся члены группы "Освобождение труда" к плану организации газеты, захотят ли сотрудничать? Между сдержанных строк ленинских писем угадывает Надежда Константиновна его трудности и огорчения. Все идет совсем не так быстро и совсем не так гладко. Там, за границей, он делает для жены записи о переговорах с Плехановым, которые Владимир Ильич назвал "Как чуть не потухла "Искра"?".
В сентябре 1900 года Надежда Константиновна по поручению Ленина организовала посылку Плеханову делегатского мандата от двадцати уфимских социал-демократов для участия в работе V Всемирного социалистического конгресса в Париже. Георгий Валентинович опубликовал затем в журнале "Заря" статью "Несколько слов о последнем Парижском международном социалистическом конгрессе (открытое письмо к товарищам, приславшим мне полномочие)". Он как бы отчитался перед уфимскими социал-демократами.