Весной 1353 года в Москве умер Феогност, а затем и князь Семен Гордый, погубленный чумой. Незадолго до кончины грек посвятил Алексея в сан епископа Владимирского. Алексей выехал в Орду, а оттуда был отпущен в Византию. 11 февраля 1354 года ханша Тайдула выдала ему подорожную грамоту на проезд в Константинополь. В столицу Византийской империи Алексей прибыл некоторое время спустя.
Константинополь был поглощен собственными заботами. Против императора Кантакузина выступила знать. Патриарх Каллист, принимавший русских послов несколькими годами ранее, открыто обвинил Кантакузина в присвоении денег, пожертвованных Москвой на церковь. Раздор и столкновения завершились тем, что Каллист вынужден был покинуть патриарший престол, а его место занял Филофей. Византийцы опасались, что смерть Семена Гордого вызовет междоусобицу. Поэтому они объявили о назначении Алексея митрополитом лишь после того, как брат князя Семена Иван Иванович Красный вернулся с ярлыком из Орды и занял великокняжеский престол во Владимире.
Согласившись поставить на Киевскую митрополию русского человека, Филофей постарался всеми мерами упрочить зависимость обширной и многолюдной епархии Киевской и всея Руси от византийской церкви и властей. Патриаршая «настольная» грамота предписывала Алексею приезжать в Константинополь каждые два года или, по крайней мере, присылать за инструкциями надежных иерархов.
Алексей встал у кормила церкви в трудное для Москвы время. Московские государи принуждены были вступить в борьбу с новым сильным противником — Литовским великим княжеством. После Батыевой рати Литва не подчинилась Орде и, сохранив независимость, стала ядром обширного Литовско-Русского государства. Литовские князья придерживались язычества. В глазах русского населения они были иноверцами. Однако в условиях татарского нашествия это не имело большого значения.
Историк А. Е. Пресняков подчеркивал, что присоединение к Литве сулило «освобождение от татарской власти и постылого выхода». Соответствует ли этот вывод историческим фактам, или его следует отбросить как недостоверный? После Батыева погрома Золотая Орда установила власть над всеми русскими землями. Однако лишь на Северо-Востоке татарское иго удержалось на протяжении двух с половиной веков. Западные земли, оказавшиеся под властью Литвы, сравнительно рано избавились от власти Орды. В качестве подручников хана русские князья помогли Орде подчинить Новгород и Псков. Литовские князья не допустили распространения власти татар на литовские и белорусские земли. Население южных княжеств — Киевского, Северского, Волынского — платило выход (дань) Орде до конца XIV века, а затем также освободилось от татарщины.
Литве приходилось вести тяжелую борьбу как с кочевниками, так и с крестоносцами. Завоевание земель литовского племени пруссов Тевтонским орденом воочию показало, что несет с собой иноземное завоевание. Пруссы подверглись истреблению. Натиск крестоносцев усилился в XIV веке. Литовские князья в конце концов сумели защитить территорию Литовско-Русского государства.
Константинопольский патриарх в 1355 году удовлетворил просьбу Литовского князя Ольгерда об образовании особой митрополии на принадлежавших ему православных русских землях. Когда к Ольгерду в Вильнюс явились послы с Запада и предложили ему принять католичество, они услышали насмешливый ответ: Литва готова принять католичество при условии освобождения всех старых литовских земель, захваченных крестоносцами. Ордену предложили переселиться на земли татарской Орды с тем, чтобы обратить в католичество татар, а заодно и русских.
Митрополит Алексей происходил из московских бояр. Водворившийся в Литве митрополит Роман был тверичом и состоял в родстве с семьей тверского князя Михаила, а через него также и с семьей Ольгерда. Владения Романа были сравнительно невелики. Резиденцией его стал Новгородок-Волынский. В подчинение ему перешли Туровское и Полоцкое епископства. Недовольный своим положением Роман тотчас начал борьбу за подчинение Киева и других православных земель.
В 1356 году по настоянию Романа патриарх вызвал Алексея в Константинополь для окончательного раздела русской епархии. Вступив в спор из-за обладания титулом митрополита Киевского, владыки не жалели денег. Чтобы получить необходимые средства, они посылали данщиков в одни и те же епископства, что было разорительно для паствы. Москва не хотела лишаться древнейшей церковной столицы Руси — Киева. Литва не желала считаться с претензиями Москвы. В конце концов константинопольский патриарх принял решение, не удовлетворившее ни одну из сторон. Алексей сохранил титул митрополита Киевского и всея Руси, а Роман стал митрополитом Малой Руси без Киева. Однако Роман отказался подчиниться постановлению и, опираясь на поддержку Ольгерда, провозгласил себя митрополитом Киевским.
В 1358 году Алексей прибыл в Киев для осуществления своих прав, подтвержденных Константинополем. В Киеве его ждали тяжкие испытания. Московские источники старались не упоминать о пленении и долгих унижениях Алексея. Зато постановление константинопольского Синода описывало его пленение во всех подробностях. Литовский князь-огнепоклонник (Ольгерд), значилось в названном документе, «изымал» митрополита обманом, заключил под стражу, отнял у него многоценную утварь, «полонил его спутников, может быть, и убил бы его, если бы он, при содействии некоторых, не ушел тайно и таким образом не избежал опасности». В Москву Алексей вернулся после двухлетнего плена.
Ко времени его возвращения великий князь Иван II Иванович умер, а трон занял его девятилетний сын Дмитрий. В истории Московского государства наступил критический момент. Боярские распри, церковное безначалие, переход власти к несовершеннолетнему государю, застой во внешних делах ослабили позиции Москвы. Кровавая смута в Орде окончательно осложнила дело. Власть в Сарае захватил сначала хан Наурус, а весной 1360 года — хан Кидырь. Переворот привел к тому, что ярлык на великое княжество Владимирское достался суздальско-нижегородскому князю Дмитрию Константиновичу.
Митрополит Алексей, едва вернувшийся на Русь из литовского плена, не посмел перечить Орде и признал права суздальского князя на великокняжескую корону. Однако глава церкви сохранял верность московской династии и выжидал благоприятного момента. После нового кровавого переворота в Сарае утвердился хан Амурат (Мюрид), а на западных землях Орды — хан Абдуллах, ставленник темника Мамая. В 1362 году московские послы (киличеи) ездили к Амурату и добились пересмотра дела. Ханские послы привезли великокняжеский ярлык двенадцатилетнему князю Дмитрию Ивановичу в Москву. Бояре тотчас снарядили московские полки и изгнали князя Дмитрия Суздальского из Владимира.
Митрополит Алексей использовал авторитет церкви, чтобы предотвратить княжеские междоусобицы в Нижнем Новгороде. Глава церкви пытался воздействовать на враждовавших членов нижегородско-суздальской династии, использовав посредничество суздальского епископа Алексея. Когда Алексей отказался исполнить волю главы церкви, последний прибег к весьма решительным действиям. Он объявил об изъятии Нижнего Новгорода и Городца из состава епископства и взял названные города под свое управление. Вскоре суздальский епископ лишился кафедры. Сохранились сведения о том, что митрополит направил в Нижний личного эмиссара игумена Сергия, затворившего в городе все церкви. Эти сведения более позднего происхождения и относятся скорее всего к области легенд.
Дмитрию Ивановичу пришлось вести борьбу с Нижним Новгородом за великое княжение Владимирское. Его отношения с тверским князем поначалу носили мирный характер. В 1361 году митрополит Алексей ездил в Тверь и поставил там епископом Василия — игумена одного из местных монастырей. Три года спустя он вновь посетил Тверь и крестил там в православную веру дочь Ольгерда.
В 1367 году московский князь вмешался в тверские дела, поддержав удельных князей в их борьбе против великого князя Михаила Александровича. Епископ Василий не склонен был безоговорочно подчиняться московскому митрополиту и принял сторону тверского великого князя. В Тверь тотчас явились митрополичьи приставы и позвали владыку «на суд пред митрополита». Суд кончился не скоро, епископу Василию «бышет истома и протор велик». Попытки использовать авторитет церкви не принесли успеха. В пределы Твери на помощь к местным удельным князьям направилась московская рать. Тогда Михаил Тверской обратился за помощью к свояку Ольгерду и с помощью литовской рати разгромил удельную братию.