В самом конце 1627 года, когда Ришелье все еще воевал с ларошельцами, в Италии произошло событие, которое способно было подорвать франко-испанский союз. 26 декабря умер герцог Винченцо II Мантуанский, последний представитель мужской линии дома Гонзаго, оставив достаточно спорное наследство. Оно заключало в себе не только герцогство Мантуанское, но и маркизат Монферрат. Оба владения являлись имперскими фьефами, но если в маркизате наследником могла быть особа женского пола, то герцогство мог наследовать лишь мужчина. Стратегически герцогство занимало очень важное положение: оно граничило с землями Милана, наследным герцогом которого был испанский король, тогда как Монферрат со своей крепостью в Казале контролировал верховья реки По. Завладеть им страстно желал Карл Эммануил Савойский. Незадолго до смерти Винченцо назначил своим наследником двоюродного брата Карла, герцога Неверского, принадлежавшего к французской ветви дома Гонзаго. Ожидая прибытия Карла, его сын, герцог Рефлуа, уже находившийся в Мантуе, начал действовать от его имени. Он поспешно женился на племяннице Винченцо Марии. Никто не пытался получить разрешения у императора. Мадрид также не был извещен об этом браке. Прибыв в Мантую в январе 1628 года, Невер направил посла в Вену, чтобы уладить дело с императором. Права Невера на Мантую были достаточно обоснованны, но Испания крайне раздраженно среагировала на опрометчивое его поведение. Ее заботила возможная угроза Милану, проистекавшая от союза Невера, Людовика XIII и Карла Эммануила. Но миланская армия под командованием Гонзало де Кордоба была малочисленной и нуждалась в деньгах. Более того, король Испании, будучи герцогом Миланским, по закону должен был действовать, лишь имея предписание императора, а Фердинанд в тот момент не был готов к войне. Поэтому Гонзало мог выступать только от имени короля Испании. В мае 1628 года он осадил Казаль, но его сил оказалось недостаточно, и войска все еще находились в лагере у стен крепости. Теперь Ришелье мог уделять больше внимания Италии. Он убеждал его величество не рисковать честью, оставив без поддержки своего союзника, герцога Неверского. Действуя без промедления, сказал он, Людовик сможет снять осаду Казаля и восстановить мир в Италии уже в мае 1629 года. Он сможет навести порядок в Лангедоке в июле и с триумфом возвратиться в Париж в августе.

15 января 1629 года Людовик выехал из Парижа в сопровождении Ришелье. Чтобы достичь Казаля, французская армия должна была пройти через территорию Савойи, но путь преградили войска герцога. Однако 6 марта французам удалось прорваться через Сузский перевал и несколько дней спустя Карл Эммануил запросил мира. Франция предложила ему часть Монферрата за право прохода на территорию маркизата и за помощь в изгнании испанцев. Гонзало, постоянно нуждавшийся в деньгах, прекратил осаду Казаля, Впечатление, произведенное этими событиями на Испанию, было катастрофическим. Филиппа IV сразила лихорадка; Оливарес заявил, что поражен в самое сердце бесчестьем, которое переживала нация. В течение всего апреля Людовик XIII оставался в Сузе, принимая послов из Флоренции, Генуи и Венеции. Он заявил, что их права были спасены его своевременным вмешательством. Оставив гарнизон в Казале, он вернулся во Францию, чтобы покончить с гугенотским восстанием в Лангедоке..

Но все же ситуация в Италии была весьма далека от урегулирования. В течение многих лет испанское правительство стремилось получить помощь императора Фердинанда, но неурядицы внутри страны воспрепятствовали откликнуться на это. Однако весной. 1629 года ситуация в Германии была достаточно спокойной для того, чтобы ему заняться Италией. Он все еще не был готов признать Невера герцогом Мантуанским. К концу мая имперская армия находилась на пути в Милан, а в июне Фердинанд обратился в Мадрвд с призывом к совместным действиям южнее Альпийских гор. Филипп IV говорил Оливаресу: «Я намерен что-либо предпринять против французов, которые заслуживают того, что с ними произойдет». Так как Невер не выказывал желания согласиться с мирным урегулированием, имперская армия опустошила герцогство, в то время как Спинола, хоть и с неохотой, вновь осадил Казаль. Что же касается герцога Савойского, то он не имел ни малейшего желания выполнять условия Сузского договора. К июлю Ришелье убедился в необходимости вмешательства в дела Италии, но не обрел поддержки в Королевском совете. Группа, возглавляемая Марильяком и Берюлем, осуждала политику, чреватую разрывом отношений между Францией и Испанией. Она придавала куда меньше значения поддержанию французского престижа за границей, нежели разрешению проблемы ереси у себя дома.

К ноябрю 1629 года Ришелье настолько упрочил свое величие в совете, что смог добиться решения о возобновлении войны в Италии. Но необходимость возвратить Monsieur из его добровольного изгнания удержала Людовика XIII в Париже. Поэтому командование новой итальянской экспедицией было доверено Ришелье, получившему звание генерал-лейтенанта. В середине зимы он пересек Альпы и при Сузе обнаружил, что ущелье занято войсками герцога Савойского. Узнав, что часть гарнизона Пиньероля была оттуда выведена, он приказал маршалу Креки внезапным нападением захватить город. Город сдался 29 марта, обеспечив французам важную стратегическую базу на самой границе с Пьемонтом.

Падение Пьемонта было событием чрезвычайной важности, так как побудило Людовика XIII сделать выбор между политикой Ришелье и Марильяка. Это раз и навсегда поставило вопрос о мире или войне с Испанией, так как испанцам было нежелательно позволять французам обладать столь важной базой в Италии. Герцог Савойский потребовал возвратить Пиньероль, в противном случае он угрожал открыто перейти на сторону Испании. 13 апреля в своем знаменитом меморандуме Ришелье поставил короля перед выбором: «Не мое дело, — писал он, — говорить о том, должен ли Пиньероль быть возвращен или нет, ибо я слишком мало знаю. Все, что я могу сказать, так это если он будет удержан и укреплен, король… превратится в арбитра и владыку Италии. С другой стороны, если он будет возвращен, король должен навсегда распрощаться с мыслью об Италии». Почетный мир возможен, продолжал Ришелье, но он подвергнет опасности будущее Италии. Альтернативой явится длительная и дорогостоящая война. Прежде чем принять эту линию поведения, необходимо выяснить, сможет ли королевская казна выдержать военные затраты и обеспечить внутренний мир в королевстве. Оставляя решение вопроса на усмотрение короля, Ришелье наталкивал его на мысль — если он выбирает мир, то должен заключить его без промедлений, пока авторитет за границей достаточно высок; если же он предпочтет войну, то должен немедленно напасть на Савойю, забыть о покое, улучшении жизни и реформах в стране.

Депеша кардинала застала Людовика в Дижоне, вскоре после его примирения с братом. Он не дал прямого ответа, но Ришелье сообщили, что король собирается напасть на Савойю. Из Дижона король выехал в Лион, где попрощался с двумя королевами и членами своего совета. 10 мая он уже был в Гренобле, к нему присоединился Ришелье. Они обсудили ситуацию в Италии и отвергли условия мира, предложенные Испанией. Людовик подтвердил свою решимость удержать Пиньероль и направил Ришелье в Лион, где тому предстояло добиться согласия королевы-матери на продолжение войны. Вскоре после этого французы развязали войну против Савойи. К июню все герцогство находилось в руках французов, исключая всего лишь одну крепость. Тем временем Спинола осаждал Казаль, по распоряжению короля Испании, а Коллальто — Мантую, по приказу императора. Переговоры между всеми участниками конфликта проходили с благословения папы. Посредником выступал Джулио Мазарини, на которого Ришелье впервые обратил внимание именно в это время. Тогда же в Лионе Мария Медичи и ее сторонники продолжали исподволь критиковать политику кардинала. Рассчитывая восстановить единство в правительстве, он организовал встречу королевы-матери и ее сына, но Мария отказалась прийти, сославшись на плохое самочувствие. Поэтому Людовик приехал в Лион сам по себе. Ришелье опасался впечатления, что король не собирается, в конце концов, ехать в Италию. Его опасение подтвердилось, когда 6000 французских солдат дезертировали из армии. Король тоже ничего не добился в Лионе: оппозиция продолжала подрывать все усилия Ришелье. В июле Людовик ХIII прибыл в армию и ворвался в Савойю, все сметая на своем пути, но болезнь заставила его возвратиться в Лион, тогда как Ришелье остался в Морьяне, где узнал о том, что Мантуя взята императорскими войсками.