В открытом море англичане вновь встретили французское судно, на котором находились товарищи пропавшего капитана Тетю (позже стало известно, что испанцы обезглавили французского капитана, а его голову выставили на всеобщее обозрение в Номбре-де-Дьосе). Французские моряки согласились сопровождать фрегат Дрейка до острова Сан-Бернардо, после чего отвернули в сторону и ушли своей дорогой.

Очутившись у входа в Картахенскую бухту, корсары заметили в ней испанский «серебряный флот», который как раз снимался с якоря. Подняв на мачтах флаг с крестом Святого Георгия и разноцветные шелковые вымпелы, Дрейк гордо прошел на виду у испанцев в сторону устья Магдалены. Там, в двух лигах от устья, англичан застала ночь и они легли в дрейф. Примерно в два часа пополуночи течение реки вынесло в море легкий испанский фрегат водоизмещением около 25 тонн. Корсары тут же начали стрелять по нему из пушек, мушкетов, луков и арбалетов; с фрегата ответили несколькими орудийными выстрелами. Пока испанцы перезаряжали свою артиллерию, англичане приблизились к их судну вплотную и взяли его на абордаж. Овладев призом, Дрейк и его люди обнаружили на его борту большой запас провизии: маис, мед, кур и свиней, а также немного денег.

На рассвете капитан велел высадить всех пленных испанцев на берег и возвращаться на старую базу к Панамскому перешейку. Прибыв туда через пять дней, англичане поставили свои фрегаты на якорь и выгрузили часть маиса на берег. Затем в течение недели они занимались кренгованием судов и починкой такелажа. Пинасы были расснащены и преданы огню.

За день или два до отплытия Дрейк пригласил на борт фрегатов Педро и трех его ближайших помощников, чтобы сделать им подарки. Для их жен капитан выбрал несколько отрезов шелка и полотна, но неожиданно на глаза вождю марунов попалась сабля, подаренная Дрейку капитаном Тетю. Вождь сразу же загорелся желанием получить ее вместо всех прочих предложенных ему вещей. Дрейк изменился в лице. Ему не хотелось расставаться с подарком французского капитана, но, не желая обидеть Педро, он все же отдал саблю ему.

Распрощавшись с марунами, англичане подняли паруса и взяли курс на западную оконечность Кубы — мыс Сан-Антонио. Обогнув его, они пошли в сторону Гаваны и через несколько дней перехватили в море небольшой испанский барк. На его борту обнаружили несколько сотен шкур и помпу для откачки воды. Шкуры корсаров не заинтересовали, но помпа в виду намечавшегося трансатлантического перехода показалась им весьма полезной вещью. Конфисковав ее, Дрейк позволил испанцам плыть дальше.

Вернувшись к мысу Сан-Антонио, англичане высадились на песчаный берег и сначала пополнили запасы провизии за счет найденных днем черепашьих яиц, а затем за счет пойманных ночью двухсот пятидесяти черепах. Часть черепах они съели на том же берегу, а часть, засолив и высушив, взяли с собой в дорогу.

От берегов Кубы Дрейк направился в сторону Флориды, а оттуда начал переход через Атлантику. Довольно быстро, всего через 23 дня, он достиг островов Силли, откуда рукой было подать до Плимута.

9 августа 1573 года, когда в церкви Святого Андрея проходила воскресная служба, участники экспедиции благополучно прибыли в Плимутскую гавань. Из семидесяти четырех человек на родину вернулось сорок. Известие о возвращении Дрейка молниеносно облетело весь город; прихожане толпой выбежали из церкви и бросились на пристань встречать своих героев. Священник запер двери храма на замок и поспешил за ними.

В следующем столетии английский поэт и драматург Уильям Давенант (1606–1668) посвятил панамской экспедиции Дрейка драму, озаглавленную «История сэра Фрэнсиса Дрейка, выраженная с помощью инструментальной и вокальной музыки, а также зрительного искусства». Спектакль, насыщенный музыкой, танцами и песнями моряков и симарронов, был встречен публикой на ура.

Нет сомнений, что Дрейк и его люди вернулись из плавания богатыми людьми. После раздела добычи он, по некоторым оценкам, получил не менее 20 тысяч фунтов стерлингов — и как командир экспедиции, и как собственник одного из кораблей. Но поскольку новые политические реалии — наметившееся сближение Англии с Испанией — явно диссонировали с антииспанскими действиями Дрейка, ему пришлось почти на два года уйти в тень.

Весной 1575 года, имея рекомендательное письмо от Джона Хокинса, капитан Дрейк поступил на службу к графу Эссексу. Последнему королева поручила подавить восстание в Ирландии, организованное вождями местных кланов против британских колонизаторов. Сохранился «Отчет о жалованье, выплаченном тем, кто находился под командованием графа Эссекса с 30 апреля по 16 октября 1575 года», в котором содержится список кораблей и капитанов, участвовавших в ирландской экспедиции. Первым в списке значится корабль «Фалкон» под командованием Фрэнсиса Дрейка; далее — фрегат «Рэндир» и вспомогательное судно «Корк» под командованием капитана Джеймса Сидея; затем — судно «Лимнер» капитана Джона Поттера; и, наконец, флибот «Форчунейт» под командованием шкипера Джорджа Аллена. По мнению Дж. Корбетта, Дрейк мог быть владельцем двух или даже трех судов, указанных выше.

В июле того же года под командованием Дрейка находились три фрегата, которые обеспечивали переброску отряда Джона Норриса на остров Ратлин, расположенный у северного побережья Ольстера; на этом острове укрылась часть ирландских «мятежников» вместе с женщинами, детьми и стариками. Ирландцев защищал небольшой шотландский гарнизон, засевший в замке Брюс-Касл. Первая атака на замок была отбита, но когда англичане доставили на берег две пушки, шотландский гарнизон согласился капитулировать. Однако едва защитники замка и гражданские лица обоих полов вышли из ворот крепости, солдаты Норриса набросились на них и устроили кровавую бойню. По английским данным, было вырезано около двухсот человек. Затем каратели в течение нескольких дней рыскали по пещерам, фотам и ущельям острова, убивая прятавшихся там стариков, женщин и даже детей. Участвовал ли Дрейк в этом варварском избиении — неизвестно. Но, зная, как в дальнейшем он поступал с пленными — всегда с подчеркнутой учтивостью, — его биографы ставят под сомнение возможность участия капитана в столь жестокой акции. Скорее всего, Дрейк оперировал на море, где английские фрегаты захватили и сожгли 11 шотландских галер.

Во время ирландской кампании Дрейк подружился с Томасом Даути — бывшим доверенным слугой графа Эссекса, человеком «смелым, набожным и весьма образованным». Вместе они вернулись в Англию осенью 1575 года. В это время англоиспанские отношения вновь стали напряженными, и «партия войны» при дворе Елизаветы, возглавляемая новым государственным секретарем Фрэнсисом Уолсингемом, готова была начать активные антииспанские действия. Дрейк привез с собой в Лондон письма графа Эссекса, рекомендовавшие его Уолсингему как способного человека, который, учитывая его прошлый опыт, мог быть использован «для службы против испанцев».

Полагая, что война с Испанией рано или поздно начнется, Уолсингем предложил королеве отправить приватирскую экспедицию против заморских владений короля Филиппа. Командиром экспедиции был утвержден Фрэнсис Дрейк. Согласно отредактированным записям одного из участников этого вояжа, капеллана Фрэнсиса Флетчера, Дрейк позже рассказал своим людям, как «на самом деле» задумывался сей проект: «Лорд Эссекс написал обо мне государственному секретарю Уолсингему как о человеке, который лучше, чем кто бы то ни было, может сражаться с испанцами, учитывая мой опыт и практику. Уолсингем пришел побеседовать со мной и сказал, что ее величество, оскорбленная испанским королем, желает ему отомстить. И он показал мне план действий, прося под ним подписаться, но я отказался это сделать, потому что Бог может отозвать ее величество к себе, а ее наследник вдруг заключит союз с королем испанским, и тогда моя же подпись будет меня уличать. Вскоре королева потребовала меня к себе и сказала примерно так: „Дрейк, мне бы хотелось отомстить королю испанскому за нанесенные им обиды“. Потом добавила, что я единственный человек, который может это сделать, и она хочет выслушать мой совет. Я ответил ее величеству, что в самой Испании мало что можно сделать и что лучшим местом для досаждения испанцу являются Индии».