Первые серийные самолёты попали в боевое подразделение, 311-ю группу истребителей-бомбардировщиков в Индии, в середине 1943 года. Поскольку группа была вооружена А-36, то никаких проблем с техническим обслуживанием P-51А не возникло. В конечном счёте 311-я группа имела две эскадрильи, оснащенные P-51A, а в одной сохранились А-36. Пятьдесят P-51А передни RAF, чтобы заменить их «Мустанги I», вылетавшие ресурс. Британцы тут же присвоили самолёту имя «Мустанг II». Тридцать пять этих самолётов оснастили парой фотокамер К-24, присвоив обозначение F-6B.

В сентябре 1943 года 23-я истребительная группа (FG), ядро которой составляли ветераны из эскадрильи «Летающие тигры», начала постепенно заменять свои P-40Е на новые P-51А. В отличие от 311-й группы, 23-я использовала свои P-51A как чистые истребители. Первый боевой вылет новой машины состоялся в День благодарения в 1943 году, когда командование группы отправило восемь P-38 и восемь P-51А сопровождать четырнадцать бомбардировщиков В-25 в рейд на Формозу (Тайвань). В следующие два года такие задачи постоянно выполнялись пилотами «Мустангов» на всех театрах военных действий.

P-51А стал последней модификацией этого самолёта, на которой использовались моторы «Аллисон» — к этим двигателям снова вернулись лишь на «Твин мустанге» P-82Е. «Норт Американ» построила 1570 «Мустангов» всех модификаций с «Аллисонами». Великобритания получила 764 машины в результате прямых закупок или поставок по ленд-лизу. Ещё десять самолётов передали Советскому Союзу для оценочных испытаний. Остальные машины достались ВВС США, которые использовали их в качестве боевых и учебных. «Мустанги» с моторами «Аллисон» использовались на всех фронтах в разнообразных целях. Командиры подразделений постоянно требовали дополнительных поставок новых истребителей. Пилоты и техники любили «Мустанг» за высокие лётные характеристики и надёжность. Но мало кто догадывался, что ещё одна модификация приведёт к значительному улучшению характеристик полюбившегося самолёта.

Идея установить на планер P-51 мотор «Роллс-Ройс» «Мерлин» появилась довольно давно, но, вопреки общепринятому мнению, она исходила не только от англичан. Почему именно «Мерлин»? Ответ простой — целесообразность! В то время «Роллс-Ройс» «Мерлин» уже был надежным мотором, выпускавшимся в больших количествах. Он использовался на многих лучших военных самолётах того времени, таких как «Харрикейн», «Авро» «Ланкастер» и, конечно, превосходном «Спитфайре» фирмы «Супермарин». Разрабатывать новый мотор для P-51. сопоставимый по своим характеристикам с «Мерлином». У Союзников просто не было времени. Вспомните, что в середине 1942 года США всё ещё не отошли от нападения на Пёрл-Харбор, Англия в одиночку противостояла оккупированной фашистами Европе, а СССР только сумел остановить немецкий Блицкриг. Союзникам нужно было новое оружие для борьбы и нужно было немедленно! Одной из оружейных новинок стал «Мустанг» с мотором «Мерлин».

Разработка двигателя «Роллс-Ройс» «Мерлин» началась в 1925 году. В тот год «Роллс-Ройс» сделала блок цилиндров из алюминия. Новый мотор имел радикальные для того времени клапаны с верхним расположением, по четыре клапана на цилиндр. «Кестрел V-12» (а «Роллс-Ройс» предпочитала называть свои моторы именами птиц) с наддувом развивал мощность 690 л.с. на высоте 3350 м и 745 л.с. на высоте 4420 м.

На базе «Кестрела» был создан «Базард» мощностью 955 л.с. Этот мотор с двухсторонним импеллером в нагнетателе развивал фантастическую мощность 1900 л.с. при 2900 оборотах в минуту. Получивший обозначение R. этот двигатель был установлен на гоночном гидросамолёте «Супермарин» S-6, завоевавшем в 1929 году кубок Шнейдера и «попутно» установившем мировой рекорд скорости — 574 км/ч. Дальнейшие усовершенствования, в основном в конструкции нагнетателя, позволили увеличить мощность до 2530 л.с. а скорость до 655 км/ч. И это — в 1929 году, а самолёт был не обтекаемым истребителем, а имел огромные поплавки.

Испытания мотора «Роллс-Ройс» «Мерлина», названного в честь маленького европейского сокола (а не легендарного волшебника), начались в 1935 году. В конструкцию включили все последние технические новинки того времени, такие как степень повышения давления 4:1 в нагнетателе и непосредственный впрыск топлива. В сентябре 1940 года американская фирма Паккард начала лицензионное производство «Мерлинов» на своём заводе в Детройте. В Великобритании этот мотор был известен под обозначением «Мерлин 28», а в Америке — V-1650-1. На «Мерлинах», построенных Паккард, впервые были использованы подшипники из серебряно-свинцового сплава, а клапаны были покрыты сплавом из 80 % хрома и 20 % никеля, что увеличивало их термостойкость. Обе эти новинки позволили увеличить ресурс мотора. Новый привод нагнетателя, разработанный фирмой Райт, поставил последнюю точку в совершенствовании «Мерлин», ставшего новым «сердцем» для P-51.

Ключевую роль в обеспечении высоких характеристик «Мерлина» на всех высотах играл двухскоростной двухступенчатый нагнетатель, который обеспечивал постоянное давление у земли. В результате «Мерлин» развивал на высоте 7920 м мощность большую, чем мотор «Аллисон» при взлёте! Основная проблема такой системы заключалась в охлаждении топливовоздушной смеси, нагревавшейся при сжатии в турбонагнетателе перед её впрыском в цилиндры. Снижение температуры смеси приводит к увеличению её плотности и, соответственно, увеличению мощности двигателя. Охлаждение смеси осуществлялось в специальном канале между первой и второй ступенями нагнетателя и промежуточном теплообменнике на выходе из него.

«Воссоединение» мощного и надежного «Мерлина» с аэродинамически совершенным планером «Мустанга» состоялось летом 1942 года. По обе стороны Атлантики, независимо друг от друга, начались исследования многообещающей связки «Мерлин» /»Мустанг». В Великобритании «Мустанг I» с серийным номером AL 975 был оснащён мотором «Мерлин 65». Пришлось полностью переделать мотораму, а также панели капота, поскольку новый мотор имел несколько большие габариты. Воздухозаборник карбюратора сверху носовой части был ликвидирован, его заменили на другой, большего размера, располагавшийся уже снизу носовой части. Кроме того, на самолёт установили четырёхлопастный винт от «Спитфайра». Эта машина получила обозначение «Мустанг X». В конечном итоге, подобным образом переделали пять «Мустангов I». Первый полёт «Мустанга X» состоялся 13 октября 1942 года. Взлет прошел гладко, но на скорости 605 км/ч отлетел капот, и пилоту пришлось срочно пойти на посадку. В тот же день «Мустанг X» показал максимальную скорость 627 км/ч. В шестом испытательном полёте, 19 октября, выяснилось, что после установки нового карбюратора «Бендикс» можно отказаться от промежуточного охлаждения топливовоздушной смеси, что позволило уменьшить площадь «совка» воздухозаборника под носовой частью, придав самолёту более обтекаемую форму. Для комбинации «Мустанг» / «Мерлин» разработали новый воздушный винт диаметром 3,45 м. Благодаря этим доработкам максимальная скорость «Мустанга X» составили 695 км/ч на высоте 6700 м. В то же время в США «Норт Американ» вела аналогичную программу. Мотор «Паккард V-1650-3», лицензионный вариант «Мерлина», был установлен на P-51 с серийным номером 41-37352 — одном из двух самолётов, специально снятых со сборочной линии для этих целей. Как и у англичан, были изготовлены новые моторама и капот, чтобы разместить более крупный «Мерлин». Кроме того, самолёт оснастили четырёхлопастным винтом «Гамильтон Стандарт» с «манжетами». Последние были разработаны ещё в 1940 году и позволяли существенно увеличить КПД винта. Для установки мотора «Мерлин» на «Мустанг» потребовалось 223 000 человеко-часов. По сравнению с 78 000 часов, затраченными на создание NA-73X.

Прототип XP-51B впервые был поднят в воздух Бобом Чилтоном 30 ноября 1942 года. Выяснилось, что химическая реакция между материалами, из которых была выполнена система охлаждения, и гликолевым теплоносителем приводила к засорению радиатора. В го же время, из-за введения в конструкцию вторичного теплообменника, потребовалось увеличить размеры радиатора и, соответственно, его воздухозаборника. Новая конструкция создавала в полёте сильный шум и ее пришлось переделать. Новый воздухозаборник установили на втором XP-51В, 41-37469. Испытания показали, что максимальная скорость и потолок ХP-51В увеличились по сравнению с «Мустангами», оснащенными моторами «Алиссон», на 80,4 км/ч и 3000 м соответственно. Предварительные оценки, сделанные инженерами «Норт Америкэн», были столь впечатляющими, что Армейский авиакорпус заказал 400 P-51B за три месяца до первого испытательного полёта XP-51B.