По части коварства под стать милой семейке была дочь папы, пресловутая Лукреция Борджиа, недавно вышедшая вторично замуж за Джованни Сфорца, правителя княжества Пезаро, связанного узами родства с урбинским двором. Её склонил к этому замужеству воинственный старший братец. Цезарь Борджиа мечтал прибрать к рукам соседние земли, управляемые хилым и безвольным Гвидобальдо да Монтефельтро, который, как он полагал, не в пример знаменитому отцу мало что смыслил в делах государственных и военных.

Предчувствуя надвигающуюся беду, молодой Гвидобальдо принял срочные меры по укреплению границ своих земель, направив туда артиллерию, являвшуюся его гордостью и надёжной защитой при возникновении любой военной опасности. В Урбино создалась напряжённая обстановка, были отменены приёмы, балы и увеселения, включая ежегодный карнавал, который обычно проводился с большой помпой.

Угроза войны сказалась и на работе мастерской Рафаэля. Заказов не предвиделось, поскольку людям было не до искусства, когда нависла серьёзная опасность. Видя, что племянник затосковал, дядя дон Бартоломео посоветовал:

— А ты сходи, мой друг, к Донато Браманте. Хоть он и дальний наш родственник, но человек с большими связями. Глядишь, чем-нибудь пособит или даст дельный совет.

Дом родственника архитектора находился на окраине Урбино. Оказалось, что знаменитый мастер давно был в Милане, где обосновался при дворе герцога Лодовико Моро. «Вот и Браманте понял, что не здесь истинное место для раскрытия своего таланта, и покинул родные края», — подумал Рафаэль. Тогда ему вспомнились лестные слова отца о Перуджино и его последней встрече с ним по дороге в Мантую. Но недавно вернувшийся оттуда скульптор Бароччи, друг покойного отца, поведал, что Перуджино покинул свой город и находится во Флоренции, где по примеру многих тамошних художников примкнул к сторонникам Савонаролы.

Тем временем политические события приняли неожиданный оборот. Потребовав свободный проход для своего войска через Папскую область с непременным обеспечением провиантом и фуражом, французский король пригрозил в случае отказа отстранить Александра VI от власти, чего настойчиво добивались 28 кардиналов, переметнувшихся на его сторону. В довершение свалившихся на папу бед Цезарь Борджиа в одном из первых сражений в Романье был взят в плен французами и оказался в незавидной роли заложника.

На пути Карла VIII стала сильная вольнолюбивая Флоренция со своими пятью оборонительными крепостями, расположенными вдоль Арно. Одна из них, Фивидзано, пала, не выдержав огня французской артиллерии. Тогда трусливый правитель Пьеро Медичи, сын Лоренцо Великолепного, помчался улаживать положение в ставку французского короля, где вступил в открытый торг, пообещав в обмен на удовлетворение некоторых своих условий открыть путь на Рим. При виде перепуганного Пьеро Медичи с трясущимися руками король отверг все выдвинутые им условия и вынудил подписать пакт, по которому французам отдавались пять крепостей на Арно и выплачивалась огромная контрибуция в размере 200 тысяч флоринов.

Узнав о предательском поведении правителя и постыдной сделке за их спиной, возмущённые флорентийские граждане, подстрекаемые Савонаролой, изгнали всех Медичи из города, объявив их вне закона и назначив крупную премию за их головы. Низложенный правитель Пьеро Медичи был вынужден бежать в Венецию, а два его младших брата Джулиано и Джованни вместе с кузеном Джулио (последние двое будущие папы Лев X и Климент VII) спешно покинули родной город в сопровождении изворотливого секретаря Бернардо Довицы. При дворе Медичи он был factotum— мастер на все руки, особенно по улаживанию щекотливых дел, впоследствии ставший всесильным кардиналом Биббьеной. Опасаясь народного возмездия, беглецы на время укрылись в умбрийском укреплённом городке Читта́ ди Кастелло в верховьях Тибра.

Таким образом, 1494 год оказался несчастливым для могущественного семейства Медичи, как и для всей Италии. На переговоры с королём флорентийцы отрядили наделённую полномочиями депутацию во главе с почётным гражданином Пьеро Каппони, который демонстративно порвал унизительный пакт, произнеся ставшую исторической фразу: «Пока вы трубите в фанфары, мы вдарим в наши колокола!» Она вызвала бурю ликования и всплеск патриотических чувств граждан, что вынудило французов пойти на уступки, отказавшись от захвата крепостей и значительно сократив размер контрибуции.

Карл VIII вступил во Флоренцию 7 ноября, но не стал в ней задерживаться на пути к своей главной цели. Ему не хотелось иметь дело с задиристыми флорентийцами, готовыми чуть что лезть на рожон и затевать драку. Но прежде чем покинуть славный город, признанную столицу ренессансного искусства, король отдал негласное распоряжение о конфискации ценных художественных произведений, в том числе в роскошном дворце Медичи, который оставили впопыхах сбежавшие хозяева, чему особенно не противились заправлявшие отныне всеми делами в городе монах Савонарола и его единомышленники. Все они ополчились на «богохульное» искусство, видя ересь и богоотступничество чуть ли не в каждом произведении живописи.

Перед походом в Италию Карл VIII затеял строительство новой королевской резиденции в Амбуазе. Из Тосканы и потянулись во Францию первые обозы, доверху гружённые награбленным, включая живопись, скульптуру, гобелены, мебель и изделия ювелирного искусства — всё, чем славилась Италия.

Рождество французы встретили в Сиене, где порезвились вволю. Оттуда с похмелья, мрачные и злые, прямиком двинулись на Рим. Легко потеснив оборону противника благодаря своей мощной артиллерии, 31 декабря в три часа пополудни Карл VIII вступил в Вечный город со своей многочисленной армией через ворота Порта дель Пополо. Подобного зрелища римлянам давно не доводилось видеть. Наслышанные о бесчинствах и грабежах французов жители забаррикадировались в домах. Редкие смельчаки вышли поглазеть на проходящие стройными рядами войска. Затем прогрохотала мощная артиллерия на конной тяге, а за ней появился во всём блеске молодой король в сопровождении кардиналов Асканио Сфорца, Джованни делла Ровере и французских вельмож в открытых пролётках. Шествие закончилось к девяти вечера при свете факелов. Эта была мощная демонстрация военной силы. Король со свитой разместился во дворце на площади Венеция.

На следующий день от перепуганного насмерть понтифика король получил согласие на беспрепятственный проход войска по территории Папской области. Вынужденный подчиниться диктату наглого короля и не желая больше иметь дело с непрошеными гостями, да ещё в самый разгар рождественских празднеств, когда в Риме царило сущее безумие, папа под шумок и вопреки дипломатическому протоколу неожиданно исчез, сославшись на недомогание. Никто не знал, где его искать. Разбежалась и вся папская канцелярия. Французскому королю ничего не оставалось, как утешиться в компании римских гетер и специально приставленной к нему папой светской львицы Джулии Фарнезе в одном из роскошных дворцов. Подождав ещё несколько дней и не получив из рук папы вожделенную инвеституру на неаполитанский трон, так как хитрый лис Александр VI словно сквозь землю провалился и не подавал признаков жизни, разгневанный король, проклиная папу и римскую камарилью, двинул войско по древней Аппиевой дороге на юг.

Опасаясь за свою судьбу, король Неаполя Альфонс II Арагонский готов был обратиться за помощью не только к туркам, но и к самому дьяволу. На поддержку папы он уже не мог больше рассчитывать, так как отношения с семейством Борджиа дали трещину после убийства его внебрачного сына Альфонса-младшего, женатого на юной дочери папы Лукреции Борджиа. Казалось, ничто не могло помешать счастью молодой красивой четы, и на тебе. Прошёл слушок, что убийство совершено не без ведома братца ветреной невестки, которая, как ныне принято говорить, сама заказала не в меру ревнивого супруга, донимавшего её своими подозрениями.

Испания не откликнулась на просьбу о помощи. Она предпочла не вмешиваться в итальянские дела, пока противники не перегрызут друг другу глотки. Король Альфонс после молебна во главе процессии прошёл по главным улицам Неаполя босой с тяжёлым крестом на плече, после чего направил сына Фердинанда в Романью, чтобы остановить продвижение французов и примкнуть с войском к отрядам под командованием Гвидобальдо да Монтефельтро и его кузена Джованни Сфорца, вновь испечённого зятя папы.