Видя, что союзники его покидают, а карфагеняне овладели уже большей частью острова, Агафокл решил перенести войну в Африку. Поскольку в данном случае очень важно было соблюсти тайну, он не стал сообщать народу о своих замыслах, но сказал только, что нашёл путь к победе: пусть граждане наберутся стойкости для перенесения продолжительной осады, а тем, кому настоящее положение не нравится, он предоставляет полную свободу уйти из города. Когда 1600 человек ушло, он снабдил остальных необходимым на время осады количеством хлеба и жалованьем. С собой он взял на текущие нужды только 50 талантов, надеясь добыть остальное не столько у союзников, сколько у неприятеля. Потом он освободил всех рабов, по возрасту пригодных для военной службы, привёл их к присяге и посадил вместе с большей частью своего войска на корабли. Всех остальных он оставил защищать родину.

На седьмой год своего правления (310 до Р.Х.) в сопровождении двух взрослых сыновей, Архагата и Гераклида, Агафокл вышел с флотом в море, причём никто из его солдат не знал, куда их везут. Все думали, что плывут за добычей в Италию или в Сардинию. Агафокл тогда только впервые открыл всем своё намерение, когда войско было высажено на берег Африки. Корабли он велел немедленно сжечь, чтобы все знали: возможность бегства отнята, и им суждено либо победить, либо умереть. После этого греки двинулись на карфагенскую столицу, всё разоряя на своём пути, сжигая усадебные постройки и посёлки. С ходу был взят Танит (Тунис), где захватили огромную добычу. Узнав о высадке Агафокла, карфагеняне пришли в великое смятение. В спешном порядке они снарядили 30-тысячную армию, во главе которой встали Ганнон и Бомилькар. Вскоре произошло сражение, в котором пали 2 тысячи сицилийцев и 3 тысячи карфагенян. Ганнон был убит, а Бомилькар велел своим солдатам отступать. Эта победа воодушевила сицилийцев и сломила дух карфагенян. Не встречая сопротивления, Агафокл взял Адримит, Тапс и расположился лагерем поблизости от Карфагена, так что со стен города можно было видеть, как уничтожается ценнейшее имущество, опустошаются поля и пылают усадьбы. По всей Африке распространился страшный слух о разгроме карфагенского войска и о захвате городов. Все как бы оцепенели от изумления, каким образом могла эта неожиданная война обрушиться на столь великую державу, к тому же со стороны врага, уже побеждённого. Изумление перешло затем мало-помалу в презрение к карфагенянам. Спустя короткое время не только африканцы, но и наиболее знаменитые города, учитывая новое положение дел, перешли на сторону Агафокла, снабдив победителей продовольствием и деньгами.

В довершение этих несчастий, постигших карфагенян, их войско в Сицилии было уничтожено вместе с полководцем Гамилькаром (309 до Р.Х.). Пришла весть, что вскоре после ухода Агафокла из Сицилии, карфагеняне стали менее энергично вести осаду. Затем во время ночного сражения их войско попало в засаду и было почти полностью истреблено Антадром, братом Агафокла. Гамилькар попал в плен и был умерщвлён после долгих мучений. Поэтому, поскольку и на родине, и за её пределами участь карфагенян была одна и та же, от них отложились не только города-данники, но также и союзные цари. Среди них был царь Кирены Офелла. Он договорился через послов с Агафоклом, чтобы после победы над карфагенянами ему досталась власть над Африкой, а Агафоклу — над Сицилией. Вскоре Офелла вместе со своим войском прибыл к Агафоклу. Тот, опутав его ласковыми речами и низкой лестью, очень часто с ним вместе обедал, разрешил ему усыновить своего сына, а затем убил. Наёмники Офеллы, которых Агафокл привлёк щедрыми обещаниями, немедленно перешли на его сторону.

К 307 году до Р.Х. положение воюющих сторон отчасти уравнялось. Агафокл, захватив Гиппон и Утику к западу от Карфагена, занимал со своим войском значительную часть карфагенской территории, а саму столицу заставил страдать от голода. Но штурмовать укрепления Карфагена он даже не пытался. В свою очередь карфагеняне блокировали флотом Сиракузы и сильно затрудняли подвоз к ним продовольствия. На суше они, впрочем, не предпринимали активных действий. Против сиракузян воевали в основном акрагантский полководец Ксенодок и сицилийские изгнанники. Однако Агафокл не был уверен, что в его отсутствие защитники проявят должную твёрдость. Поэтому, поручив африканскую войну сыну Архагату, он погрузил на корабли 2 тысячи солдат и поспешил в Сицилию. Высадившись в Селиунте, он покорил себе этот город, затем выбил вражеский гарнизон из Ферм. Но пока он вёл войну в Сицилии, карфагеняне уничтожили значительную часть сицилийского войска в Африке, а оставшуюся часть загнали в окружение около города Танита. Узнав об этом, Агафокл поручил сицилийское войско Лептину, а сам на 17 кораблях вновь отправился в Африку. Лептин, развивая успех, вошёл в акрагантские пределы и нанёс противнику новое поражение.

Между тем возвратившись в Африку, Агафокл понял, что положение здесь непоправимо. Наёмники-африканцы покинули его, а с оставшимися ему верными солдатами он вскоре потерпел поражение. Глубокой ночью он бежал из лагеря и с незначительным числом спутников уплыл в Сицилию. Когда его солдаты поняли, что их бросили, они умертвили сыновей Агафокла, а затем сдались карфагенянам. Сам Агафокл благополучно добрался до родного берега. Имея большую нужду в деньгах для уплаты жалованья наёмникам, он коварным образом захватил союзную Эгесту. Малоимущих жителей он велел казнить, а богатых подверг различным мучениям, допытываясь от них, где они скрывают свои деньги. Пишут, что горожане подверглись в этот день неисчислимым мучениям. Одних пытали, привязав к спицам колёс, других расстреливали из катапульт, третьих укладывали на большую медную кровать, разводили под ней огонь и сжигали заживо. Женщин подвергали пыткам наравне с их мужьями. Одним огромными щипцами переламывали суставы, другим отрезали груди. Тем, которые были на сносях, накладывали на поясницу кирпичи и таким образом выдавливали плод. Большинство горожан было умерщвлено, а оставшиеся в живых девицы и мальчики проданы в рабство в Италию. Это был не единственный пример лютости тирана. Чтобы отмстить солдатам, погубившим в Африке его сыновей, он велел учинить тщательный розыск в Сиракузах и казнить всех их родственников — братьев, сестёр, отцов, жён и детей. Приказ был исполнен с беспощадной точностью — палачи убивали всех без разбора, не давая пощады даже младенцам в пелёнках. Тела казнённых были брошены без погребения на морском берегу.

Война тем временем продолжалась. В 306 году до Р.Х. полководец Агафокла Пасифил перешёл вместе со всем своим войском на сторону Акраганта. Узнав об этом, Агафокл пришёл в отчаяние и отправил послов к акрагантянам с мирными предложениями. Он обещал оставить Сиракузы, восстановить там демократическое правление, а себе просил только две крепости — Фермы и Кефалидию. Однако акрагантский тиран Динократ требовал, чтобы Агафокл покинул Сицилию и дал ему своих сыновей в заложники. Агафокл не мог принять таких условий и ради продолжения войны с Акрагантом стал искать мира с карфагенянами. Те, истощённые тяжёлой войной, охотно пошли ему навстречу. Агафокл вернул Карфагену все захваченные у него города в обмен на деньги и зерно. В том же году он официально принял царский титул.

В 305 году до Р.Х. Агафокл выступил против Динократа. Сражение между ними произошло под Горгием. Часть изгнанников из ненависти к Динократу изменили ему и перешли на сторону Агафокла. Остальные бежали. 7 тысяч человек, поверив обещаниям Агафокла, сдались ему в плен. Он велел их разоружить, а затем перебить всех до последнего. Динократ запросил мира и признал над собой власть Агафокла. Изменника Пасифила казнили в Геле.

О последних годах правления Агафокла нам известно очень мало. Заключив мир с карфагенянами, он покорил некоторые города, отложившиеся от него в надежде на собственные силы. Затем он переправился в Италию (300 до Р.Х.). Здесь ему пришлось столкнуться с бруттиями, которые считались в то время самыми храбрыми и самыми богатыми из южных италиков, и к тому же всегда были готовы напасть на соседей. Бруттии, испуганные слухами о его приготовлениях, отправили в Сицилию послов просить о союзе и дружбе. Агафокл пригласил послов на обед, чтобы они не увидели, как переправляется его войско, а назавтра, вместо того чтобы начать назначенные на этот день переговоры, сел на корабль и переправился в Италию, обманув таким образом послов. Но это коварство не принесло ему радости: уже через несколько дней тяжёлая болезнь заставила Агафокла возвратиться в Сицилию. Видя безнадёжность его положения, сын тирана Агафокл Младший и его внук Архагант, сын Архаганта, вступили в междоусобную войну, оспаривая друг у друга царство, как будто Агафокл был уже мёртв. Сын был убит, а внук захватил царскую власть. Перед смертью Агафокл отправил в Египет свою жену Феоксену вместе с малолетними детьми и сразу после этого скончался (289 до Р.Х.). Его держава распалась. Узнав об этом, карфагеняне переправились в Сицилию и подчинили себе многие города.