В начале весны «друзья» Александра (или «совет гетайров» — своеобразный македонский штаб), фаланга и отборная кавалерия выдвигаются из столицы Пеллы в Амфиполь, где фракийские и пеонийские воины уже соединились с всегреческой армией и флотом и откуда все они отправляются в Сеет, переправляются через Дарданеллы, встречают около Абидоса македонские войска Калласа и уничтожают в месяце дайсие(то есть мае) на берегах реки Граник греческих и азиатских наемников персидских сатрапов под командованием Мемнона с Родоса. Сатрап Мифрен без боя сдает крепость и сокровища Сард. Форсированным маршем армия захватывает берега Ионии, Карии, Ликии и освобождает города от иностранных гарнизонов. После упорной осады взяты Милет, Галикарнас, Термесс. Зиму войско проводит в прибрежных областях Ликии и Памфилии. Разоблачен заговор Александра Линкеста, зятя регента Македонии.

Армия овладевает проходами из Писидии во Фригию и летом в Гордии, в 75 километрах к востоку от современной Анкары, соединяется с войсками Пармениона (чудесная история гордиева узла). Тем временем царь Персии Дарий III Кодоман собирает в Вавилоне огромное войско и движется к Киликии и Александреттскому заливу (теперь чаще залив Искендерун). Хиос и города на Лесбосе переходят на сторону персов, но, к счастью, внезапно умирает Мемнон, командующий греческими наемниками Великого царя. Македонская армия проходит ущелье Киликийские ворота, и царь Александр, искупавшись в ледяных водах реки Кидн, заболевает. Чудесным образом он исцеляется. В ноябре македоняне и их союзники одерживают победу при Иссе и захватывают семейство Дария. С родственниками Дария Александр обходится весьма великодушно, однако его лагерь разграблен. Македоняне устраиваются в Северной Сирии и овладевают сокровищами Дамаска. Цари Кипра покоряются победителям.

Возобновив поход в направлении Египта, армия подчиняет большую часть финикийских городов, но вынуждена осаждать Тир (февраль — август) и Газу (сентябрь — ноябрь), что дает повод к замечательным деяниям. Тем временем персидские сатрапы переходят в наступление в Милете, на Хиосе, Андросе и Сифносе, афиняне захватывают Митилены на Лесбосе, а Аристомен из Фер пытается овладеть Дарданеллами. Аминта с десятью триерами отправляется в Македонию, чтобы набрать новые войска. К концу года воины Александра через Пелусий доходят до Мемфиса в Египте, местные жрецы встречают их как освободителей.

В начале января царь со своими ветеранами спускается по западному рукаву в дельту Нила и близ деревни Ракотида закладывает будущую Александрию. В феврале Александр с горсткой друзей верхом за десять дней преодолевает 250 километров пустыни между Мерса-Матрухом и оазисом Сива, где жрецы объявляют его сыном бога Амона. Посольство греков из Кирены, столицы Ливии, доставляет ему царский венец и богатые подарки. Через впадину Каттара паломники возвращаются в Мемфис, после чего окончательно устраивают дела в Египте. Официально Александрия основана 25-го числа месяца тиби(7 апреля по римскому календарю), на деле же это произошло 20 января по нашему календарю. В конце марта армия оставляет Мемфис, вновь возвращается в Тир и устраивает большие празднества. Царь Дарий шлет к Александру новых послов в надежде достигнуть соглашения. Греки устраивают великолепные похороны жены Дария и отвергают любые предложения мира. Дарий распоряжается собрать и снарядить еще большее войско, а Мазея назначает охранять переправу через Евфрат в Тапсаке (ныне Джераблус), но, узнав о приближении неприятельской армии, тот бежит (июль 331 года). Греческая армия переходит Тигр во время полного лунного затмения в ночь с 20 на 21 сентября через брод Джезират в 160 километрах к северо-востоку от современного Мосула. 1 октября она одерживает на Гавгамельской равнине великую победу в 27 километрах к северу от древней Ниневии. Это сражение называют еще Арбельским (ныне Эрбиль в Ираке). В ноябре после 400-километрового марша войско отдыхает в Вавилоне и Ситтакене: четыре месяца «на зимних квартирах». Солдат вознаграждают, армию реорганизуют. Александр приносит жертвы вавилонскому богу Мардуку.

Македоняне с греками овладевают Сузами, Персеполем, Экбатаной (столицей персидских царей) и захватывают царские сокровища. 25 апреля 480 года по предложению куртизанки Таиды сожжен дворец в Персеполе, «чтобы отомстить за Афины и преступления, совершенные Ксерксом». 9 июня элита армии бросается из Экбатаны в погоню за Дарием и его наемниками и обнаруживает царя убитым по приказу сатрапа Бесса в 30 километрах западнее Дамгана (в 320 километрах к востоку от Тегерана). Александр, став царем Персии, приказывает устроить Дарию торжественные похороны и перенимает персидские обычаи. Отныне перед ним все простираются ниц. Первые волнения в войсках. Александр распускает своих греческих союзников, но распоряжается формировать армию из восточных воинов по греческому образцу. Военная экспедиция в Гирканию (ныне Горган на севере Ирана), затем к мардам к югу Каспийского моря, где Александр, как передают, встретился с царицей амазонок Талестрией. Похищение и выкуп коня Букефала. Покинув Гекатомпилы (в Парфии близ нынешнего Шахруда), войско пересекает взбунтовавшуюся Азию (от Сузии около Мешхеда в Иране до Герата в Афганистане), Дрангиану, страну ариаспов (к северу от озера Зарангай), Арахозию (около Кандагара). В октябре в Профтасии (ныне Фарах) раскрыт заговор Филоты, сам он казнен, а его отец Парменион убит в Экбатане. В конце ноября изнемогшее войско достигает пределов горного хребта Паропанисада (Кох-и-Баба, 5143 метра) и в середине декабря в Ортоспане оказывается около современного Кабула. В 70 километрах к северу, между Баграмом и Чарикаром у подножия Гиндукуша оно закладывает Александрию Кавказскую.

Во время таяния снегов остатки армии с трудом преодолевают массив Гиндукуша, видят пещеру Прометея и его орла (на самом деле в Гандхаре?), покоряют Аорн (Ташкурган, или Хульм) и Бактру (около Балха, современного Вазирабада на севере Афганистана), переправляются через вздувшийся летом Оке (Амударью) немного ниже Тармиты (Термеза) и основывают Александрию Окскую, чтобы контролировать переправу через реку. Они преследуют сатрапа Бесса в Согдиане (современный Узбекистан). Он пленен в августе отрядом Птолемея в степях Карши (Кашкадарьинская область). Пройдя от Самарканда навстречу скифам на северо-запад, войско пересекает Яксарт (Сырдарью) и основывает Александрию Эсхату («Крайнюю», ныне Худжанд южнее Ташкента) и шесть крепостей. Убито множество восставших согдийцев, за непокорность наказаны бактрийцы. Зимует армия в Бактрии, где устроен суд над цареубийцей Бессом.

В третий раз восстают согдийцы. В конце зимы отборный отряд захватывает крепость Аримаза (Байсун в 20 километрах к востоку от Дербента в Узбекистане и около 120 километров севернее Термеза). В Паретакене Александру удается принудить к сдаче Скалу Хориена, занятую Сисимитром в Кох-и-Норе на берегу Вахта, в 80 километрах к юго-востоку от Душанбе. Войско проводит лето в различных кампаниях в Алайских горах и долине Зеравшана (в Античности Политимет) вплоть до Бухары (античная Согдиана). В июле казнен после пыток Бесс, переданный семье Дария. В Мараканде (Самарканде) осенью во время попойки Александр убивает своего молочного брата и друга Клита Черного. Его советник философ Каллисфен тайно казнен в тюрьме летом 327 года. Войско устраивается на зимние квартиры в Наутаке (Шахрисабз в 70 километрах к югу от Самарканда), между тем как Александр готовится вторгнуться в Индию.

Весной царь женится на Роксане («Прекрасноликой»), дочери Оксиарта, персидского владыки Бактрианы в Бактрии (около Балха, в 330 километрах к северо-западу от Кабула) и призывает пришельцев с Запада заключать браки с дочерьми Востока. Он приказывает набрать в глубинных сатрапиях 30 тысяч новобранцев. Аристотель пишет Александру письмо об управлении государством. Неудачный заговор Гермолая и нескольких его товарищей-пажей. Пополнившаяся новыми воинами армия, насчитывающая 120 тысяч человек пехоты и 15 тысяч всадников, спускается по реке Кабул, переваливает Хайбарский перевал и разделяется. Отряд Александра уничтожает или покоряет горное население севера Пакистана: аспасиев, гурийцев, ассакенов — и захватывает такие укрепления, как Массага. Взятие горной крепости Аорн (Аварана, «укрепление») позволяет переправиться через Инд. Омфис, раджа Таксилы (Бхира) к западу от Исламабада, радостно приветствует Александра.