Все прочие татарские ханства Восточной Европы представляли собой объединения кочевников, для процветания социальной верхушки которых были необходимы постоянные набеги на земледельческие территории. Эти набеги приносили добычу и рабов, которых затем продавали на невольничьих рынках Востока. В отличие от них Казанское ханство включало в свой состав земли, заселенные земледельческим населением. Поэтому казанская знать, хотя она и охотно принимала участие в набегах на Россию, могла, если считала это для себя выгодным, пойти на установление мирных отношений с западным соседом, как это имело место в последние десятилетия XV века. Сафа-Гирей пытался править Казанью, опираясь на пришедших с ним крымских воинов, и выдвигал их в ущерб местной, казанской знати. Активизация русской внешней политики побудила казанских противников Сафа-Гирея к действиям. В январе 1546 года в Казани вспыхнуло восстание, и хана с его крымским окружением «выбили» из города. Между группировками казанской знати началась борьба за будущую ориентацию ханства. Часть казанцев отправила посла в Крым, чтобы крымский хан «прислал царевича своего салтана от недруга боронити от московского», но возобладали сторонники соглашения с Москвой. В апреле 1546 года Иван IV «отпустил на царство» в Казань своего ставленника, служилого царевича Шах-Али (в русских источниках Шигалея), сидевшего ранее в городе Касимове на Оке. Однако Шах-Ал и пробыл в Казани всего месяц. Сафа-Гирей сумел найти поддержку в Ногайской орде. Когда он подступил к Казани с войском, Шах-Али был вынужден бежать. В Казани началась расправа со сторонниками «московской» ориентации: ряд князей был казнен, другие «приехали ис Казани к великому князю».

Добиться смены власти в Казани не удалось, но происшедшие события показали отсутствие единства в правящей элите Казанского ханства. Выявилась непрочность ханства и в ином отношении. В его состав наряду с землями, которыми прямо владела татарская знать, входили обширные территории, заселенные угро-финнскими народами — чувашами, марийцами, удмуртами (в русских летописях и документах они часто обозначались общим названием «черемиса»). Эти земли имели собственных «старейшин», платили ханам дань — «ясак», по их требованиям посылали своих людей в военные походы. В условиях, когда возникла перспектива большой войны с Россией, «черемиса», живущая на Горной (западной) стороне Волги по границе с русскими землями, стала отказываться от поддержки политики Сафа-Гирея. У русских воевод, предпринявших в январе 1547 года новый поход на ханство, «просила Горняа черемиса царя Шигалея на Казань».

Ко времени царской коронации Ивана IV (1547 год) борьба с Казанским ханством стала самой важной задачей русской внешней политики. В ее решении оказались заинтересованы самые разные слои русского общества. Все население желало прекращения разорительных набегов и понимало, что самым надежным путем, ведущим к этому, является подчинение Казанского ханства русской власти. Кроме того, у разных слоев общества были свои особые причины добиваться активной политики по отношению к Казани. Русское купечество было заинтересовано в спокойной и безопасной торговле по Волжскому торговому пути, ведущему в богатый шелком Иран, который к этому времени уже превращался в важный рынок сбыта предметов русского ремесла. Татарские ханства, контролировавшие разные участки Волжского пути, препятствовали этому. «На поле всегда лихих людей много разных государств. И тех людей кому мочно знати, хто ни ограбит тот имени своего не скажет» — так меланхолически реагировал один из ногайских мурз на очередное сообщение об ограблении русских купцов. Не исключено, что такой беспорядок до известной степени отвечал интересам кочевой знати, позволяя ей таким образом увеличивать свои доходы.

Дворянство связывало с войной надежды на приобретение новых земель в плодородном Поволжье. Настроения дворянства выразил в конце 40-х годов XVI века Иван Семенович Пересветов в своей «большой челобитной» Ивану IV. Ссылаясь на то, что многие «воинники», побывавшие в Казанском ханстве, называют эту землю за ее необыкновенное плодородие «подрайской землицей», он с несколько циничной откровенностью писал царю, что, конечно, нельзя терпеть «недружбы» со стороны Казани, но «хотя бы таковая землица в дружбе была и ея не мочно терпети за такое угодие».

Всем своим авторитетом поддерживала войну с Казанью и церковь, которая видела в этой войне важнейший этап борьбы православного христианского мира с миром ислама. В речи, произнесенной митрополитом Макарием на царском венчании, выражалась надежда, что Бог покорит царю «вся варварскыя языкы». И церковь не ограничивалась молитвами. Когда осенью 1549 года споры воевод о «местах» поставили под сомнение успех похода на Казань, митрополит Макарий лично выехал в лагерь русских войск под Владимиром и убеждал воевод идти сражаться «за святые церкви и за православное христианство»; в такой войне, говорил он, не может быть споров о «местах» и на время похода они должны быть забыты. Уже из слов митрополита видно, что поход на Казань был не обычным военным предприятием, а священной войной, своего рода крестовым походом. И в официальной летописи, и в источниках, вышедших из церковной среды, неоднократно выражалось убеждение, что погибшие в такой войне пали «за православие» и подобны мученикам первых веков христианства. На том свете Бог дарует им «бесконечную радость и веселие, еже у Господа своего быти и со ангелы предстояти». Походы на Казань начинались молениями святым и Богу с просьбой о покровительстве. (Особенно горячо молил царь преподобного Сергия, напоминая о том, что он еще при рождении был отдан отцом под его покровительство.) Войско сопровождали высокие духовные лица и чудотворные образа. Взятию Казани в 1552 году сопутствовали чудеса и знамения. В повестях о взятии Казани, написанных келарем Троице-Сергиева монастыря Адрианом Ангеловым, рассказывается, что само время штурма города указал святой Николай-угодник, чудесно явившийся одному из детей боярских, а русские пленные в Казани видели старца, подметающего «храмины во граде» — то был сам Сергий, так готовивший Казань ко встрече русских войск. Курбский, сам участник похода, говорит о кресте с частицей «спасенного дерева, на нем же Христос плотию пострада», который, когда его привезли из Москвы, не позволил казанцам с помощью чар «наводить дождь» на русское войско.

Наконец, для всего русского общества война с Казанью была продолжением многовековой борьбы русских земель с Золотой ордой.

Сам царь встал во главе войска. Поступая так, он следовал долгу правителя — быть защитником своих подданных («пастырь добрый, еже душю свою полагает за овця»), и долгу защитника православия, готового «свободити род христианский навеки от бесерменства». Готовность царя переносить трудности долгого путешествия и тяготы жизни в военном лагере, несомненно, снискала одобрение современников. В «Истории о великом князе Московском» Курбский хвалил царя, который «подвигся многожды сам, не щадечи здравия своего, на сопротивнаго и горшаго своего супостата царя казанского... не хотяше покою наслажатися, в прекрасных полатех затворясь пребывать, яко есть нынешним западным царем обычай».

Целью большого похода зимой 1547/48 года, который возглавил сам царь, была, несомненно, столица ханства. С войском везли многочисленный «наряд пушечной», но осуществить задуманное помешала необычно теплая дождливая зима. До Владимира — места сбора войска — пушки довезли «великою нужею». Столь же труден был путь до Нижнего Новгорода, однако переправить «наряд» через Волгу по льду, покрытому водой, оказалось невозможно. Поход на Казань все же был продолжен, войска дошли до столицы ханства. Здесь они сразились с татарской ратью, «самого царя в город втопташа», но без артиллерии штурмовать город было невозможно, и, простояв под Казанью семь дней, армия двинулась в обратный путь.

Потерпев неудачу, русское правительство не отказалось от своих целей и твердо вознамерилось добиваться задуманного. Осенью 1549 года началась подготовка к новому походу на Казань. К этому времени в самой Казани произошли важные события. В начале 1549 года хан Сафа-Гирей «убился в своих хоромах» — поскользнувшись, он ударился в «умывальный теремец главою своею» и умер. Ханом стал его двухлетний сын Утемыш-Гирей, от имени которого правила его мать Сююн-Бике. В Москву были отправлены послы с предложением мира. Со смертью Сафа-Гирея возобновилась борьба между отдельными группами знати за власть и за влияние, а следовательно, и за ориентацию внешней политики ханства. Ясно было, что малолетний хан не может управлять ханством в такой критической ситуации. Но из этой бесспорной посылки делались разные выводы. Часть знати искала выход в укреплении связей с Крымом и Стамбулом. В грамоте, которую отправили в Крым «Мамай князь в головах и уланы и молны» (то есть муллы), хана просили, если он хочет, «чтобы тот юрт» от него «не отшол», прислать в Казань находившегося в то время в Стамбуле царевича Девлет-Гирея. Текст ярлыка, одного из немногих сохранившихся казанских документов XVI века, говорит о том, что его составители были проникнуты идеологией «священной войны»: они выражали надежду, что, погибнув в войне с «русскими людьми», непременно попадут в рай. Однако казанские послы попали в руки «казаков» Ивана IV и до Крыма не доехали. Наряду с прокрымской группировкой в Казани были и сторонники московской ориентации. В рассказе архимандрита Новоспасского монастыря Нифонта о походе 1550 года упоминаются казанцы, призывавшие царя прийти с войском под Казань — «и мы против государя своего руки не подоймем».