Немногие сохранившиеся известия говорят о том, что формы участия Адашева в государственных делах были многообразными: он докладывал царю проект закона и записывал его решение, назначал на должности и удалял со службы, рассматривал даже жалобы на бояр, «волочивших» с решением дел. Сохранился также ряд жалованных грамот, выданных по его приказу. Во второй половине 50-х годов XVI века Адашев был фактическим руководителем внешней политики Русского государства. Все важные переговоры с иностранными послами в эти годы с русской стороны вели Адашев и глава Посольского приказа дьяк Иван Висковатый.

Благоволение царя к Адашеву, как представляется, было связано прежде всего с его успехами в этой сфере деятельности. Это позволило Адашеву выдвинуть широкие политические планы, достойные великого монарха, и у царя были серьезные основания рассчитывать, что при участии его фаворита эти планы могут быть успешно осуществлены.

Взятие Казани в 1552 году вовсе не означало еще конца войны. Вести военные действия продолжала часть татарских князей. В 1555 году к ним присоединились подчинявшиеся ранее казанским ханам марийцы (черемиса) и удмурты (вотяки), с которых воеводы Казани попытались собрать «ясак». Нападениям подвергались не только окрестности занятой русскими войсками Казани, но и уезды Мурома и Нижнего Новгорода. На протяжении нескольких лет в Казанский край посылали войска во главе с наиболее видными русскими воеводами. Они рассеивали скопления восставших, сжигали их селения, захватывали полон. Затем выборные предводители мятежников приносили присягу на верность и обязывались платить дань, а после ухода русских войск все начиналось сначала. Как вспоминал позднее князь Андрей Михайлович Курбский, сам участвовавший в некоторых из походов в Казанский край, многие уже советовали царю «со вопиянием, да покинет место Казанское и град, и воинство християнское сведет оттуду», однако в конце концов русским воеводам удалось добиться подчинения Казанского края.

Весной 1557 года к царю прибыли «сотные князи», стоявшие во главе «луговых людей», и «всею землею все люди правду дали, что им неотступным быти от царя и государя во веки... и ясакы платити сполна, как их государь пожалует». Князьям была дана жалованная грамота, «как им государю вперед служити». Казанский наместник, князь Петр Иванович Шуйский, «по пустым селам всем велел пашни пахати русским людем и новокрещеном» и приступил к разделу бывших сел хана и казанских князей между православным духовенством и русскими помещиками.

На такой исход событий важное влияние оказали два обстоятельства. Во-первых, чуваши, жившие на Горной стороне Волги и подчинявшиеся русской власти еще до взятия Казани, остались лояльными по отношению к этой власти и приняли участие в военных действиях на русской стороне. Именно «горние люди» взяли в плен и передали русским воеводам одного из главных предводителей восставших, «лугового сотенного князя» Мамыш-Берди. А во-вторых, восставшие не получили сколь-нибудь серьезной внешней поддержки. Как и перед взятием Казани, они надеялись на помощь Ногайской орды. В надежде на эту помощь люди «с луговые стороны» уже в конце 1553 года обратились к одному из главных ногайских мурз — Измаилу, прося у него на княжение старшего сына, Магомет-мурзу. В подарок Измаилу были привезены доспехи убитого русского воеводы Бориса Салтыкова. Измаил никак не отреагировал на это обращение. Тогда «луговые люди» обратились к верховному князю Ногайской орды Юсуфу, и Мамыш-Берди привез на «луговую сторону» в качестве нового хана («царя») его сына Али-мирзу. Однако за исключением сопровождавшего нового хана отряда из 100 человек никакой иной помощи из Ногайской орды «луговые люди» так и не получили. Тогда, по свидетельству Курбского, они отрубили своему хану голову и воткнули ее на высокий кол с такими словами: «Мы было взяли тебя того ради на царство с двором твоим, да оборонявши нас, а ты и сущие с тобою не сотворил нам помощи столько, сколько волов и коров наших поел. А ныне глава твоя да царствует на высоком коле».

Пассивность ногайцев была связана с тем, что в середине 1550-х годов Орда оказалась охвачена серьезным внутренним конфликтом. В жизни Орды, кочевавшей между нижней Волгой и Яиком, большую роль играли сношения с соседями, к которым ногайцы водили на продажу стада лошадей (а иногда — овец), приобретая взамен оружие, меха, ткани, седла, сбрую и многое другое. Ногайские улусы, расположенные за Яиком, получали необходимые им товары из Средней Азии, и потому были готовы поддерживать враждебные выступления татарских ханств против Русского государства. Иные позиции занимала более западная часть Орды, втянутая в торговлю с Москвой. Глава этой части Орды Измаил писал своему брату, верховному князю ногаев Юсуфу: «Твои, деи, люди ходят торговати в Бухару, а мои ходят к Москве. И только мне завоеватца (с Москвой. — Б.Ф.), и мне самому ходити нагу, а которые люди учнут мерети, и тем саванов не будет».

После взятия Казани противоречия между двумя частями Орды усилились (западная часть Орды зависела от «повольного торга» не только с Москвой, но и с Казанью, и переход Казани в руки русских войск мог лишь укрепить ее промосковскую ориентацию). Эти противоречия смогли использовать в своих интересах русские политики. В начале 1554 года Алексей Федорович Адашев и Иван Михайлович Висковатый сумели заключить с послами Измаила договор о союзе, по которому Измаил и поддерживавшие его мурзы обязались «на всех недругов царя и великого князя... заодин быти: куды его царь и великий князь пошлет, туды ему и ходить». Когда после этого Измаил взял верх над Юсуфом и захватил верховную власть над Ордой, то это означало включение Ногайской орды в сферу русского политического влияния. В 1557 году Измаил принес «шерть» (то есть присягу на Коране) перед русским послом Петром Совиным. Он обязался не допускать нападений ногайцев на русские земли, «заодин на недруга стояти и пособляти, как можно», быть с царем Иваном «в любви» и от него «не отстати». Когда началась Ливонская война, в ней на русской стороне приняли участие отряды ногайских мурз.

Вовлечение Ногайской орды в сферу русского влияния, начатое договором 1554 года, предопределило судьбу расположенного на Нижней Волге Астраханского ханства. Заключенный с Измаилом договор предусматривал совместные действия против астраханского хана Ямгурчи, с тем чтобы посадить здесь племянника Измаила, Дервиш-Али, потомка золотоордынского хана Ахмата. В июне 1554 года на Астрахань в судах по Волге была отправлена русская рать во главе с князем Юрием Ивановичем Шемякиным-Пронским. Хан Ямгурчи, по-видимому, захваченный врасплох, бежал, в руках русской рати оказались не только брошенные воинами хана пушки и пищали, но и ханский гарем. «Посажение» в Астрахани нового хана означало фактически установление над Астраханью русского протектората. Хан и астраханские люди принесли присягу на верность царю, были освобождены русские пленные, ханство должно было уплачивать дань царю, «ловцы» царя получили право ловить рыбу «до моря безданно и беспошлинно». Позднее, однако, Дервиш-Али вступил в сношения с крымским ханом и ногайскими противниками Измаила. Весной 1556 года к нему пришел «крымского царя воевода с людми и с пушками и с пищалми на бережение от царя и великого князя». В Астрахань снова была послана русская рать. Попытка Дервиш-Али не пропустить русские войска к Астрахани окончилась неудачей. В рассказе официальной летописи об этих событиях читаем, что ногаи «астроханцев многих» взяли в плен в то время, когда те «бегали от царя и великого князя». Очевидно, что действия русской рати получили поддержку со стороны Измаила и союзных с ним мурз. Видя безнадежность сопротивления, ногайские союзники Дервиш-Али, сыновья Юсуфа, отобрали у хана пушки, передали их в Астрахань и подчинились верховной власти Измаила. Хан бежал в Азов, а оттуда направился на богомолье в Мекку. Астраханские «черные люди» принесли присягу на верность царю, и Астраханское ханство перестало существовать. Теперь весь бассейн Волги от верховья до устья оказался под властью русского царя. Достигнутые успехи были в значительной мере заслугой дипломатического искусства Алексея Адашева.