По свидетельству летописей наиболее распространенной болезнью на Руси была сибирская язва. Она носила разнообразные названия: «углие», «возуглие» в соответствии с латинским «карбункулюс» (уголь, уголек). Часто ее называли просто «мозоль», «прыщ», «прыщ горющий», «прыщ гнойный горющий». Инфекционность болезни также была понятна, поскольку указывается, что при сдирании шкуры с павших животных «руда», то есть кровь, попавшая в ссадины на руках, на губы или в глаза, вызывала заболевание. У лошадей, по свидетельствам очевидцев, «распухало тело», увеличивалось «пуздро», «пухло в горле», «в грудях». У людей же «опухи» отмечались в разных местах. Болезнь протекала от двух до пяти дней и редко заканчивалась выздоровлением.

Очевидно, что большой опыт, накопленный не одним поколением на Руси, помог выработать определенные меры защиты от болезни. Была распространена традиция прижигания больного места каленым железом. Для борьбы с заболеваниями скота привлекались опытные люди барышники, кожевники, пастухи, ямщикии проч.), которые были в состоянии оценить здоровье лошади и другого животного. На рынках для животных отводились особые места, «конские площадки». Строго запрещалось трогать умершее животное, обдирать с него шкуру или использовать мясо. Больным людям врачи вскрывали карбункулы специальными шильями, откованными в кузнях. Знали, что чеснок может защитить от болезни, поэтому чесноком натирали тело и жевали «беспрестанно во рту».

Население северо-запада Руси научилось ставить засечные линии вокруг очагов заразы завалы из деревьев). На воде предупреждения устанавливали у переездов, волоков. Для охраны засек привлекались как служивые люди, так и местное население.

Эффективной борьбой с инфекцией считался не только огонь (костры всегда горели на засеках, в огне уничтожался скарб погибших от болезни, а то и целый дом со всем имуществом), но и холод. Дома, где жили умершие, вымораживались, несколько недель стояли с открытыми дверями, окнами, трубами, после чего топились можжевельником. Вымораживались или сжигались и вещи погибших от инфекции.

Однако черная смерть, или, по русским летописям — моровая язва середины XIV века, судя по описанию, оказалась необычным и страшным бедствием для современников. Внезапность заболевания, широкое распространение, быстро наступавший роковой исход заразившихся побудили объяснить это явление сверхъестественными силами.

С языческих времен на Руси сохранилась вера в то, что все болезни человека происходят от «злых ветров» и невидимых злобных духов — «навий». Навьи — это мертвецы, а точнее, невидимые их души. Это души врагов или недоброжелателей, людей, которых за что-то покарали силы природы утопленников, съеденных волками, «с древа падших», убитых молнией и т. п. В болгарском фольклоре навьи наваци, нави) — птицеобразные души умерших, летающие по ночам в бурю и дождь «на злых ветрах», сосущие кровь людей; крик этих голых птиц означает смерть. Примерно таким же образом осознавались причины болезней и древними русичами.

Люди верили, например, что во время эпидемий по городу в тумане ночи скачут бесы на конях, стонущие как люди, и уязвляют каждого человека, вышедшего из дома, «бесовскою язвою».

Чтобы умилостивить навий, древние русичи приносили им жертвы. Раз в году в страстной четверг для них гостеприимно топили баню, приглашая при этом их мыться. Для защиты от навий и от прочих враждебных человеку потусторонних сил люди окружали себя сложной системой символов-оберегов. В основном это были изображения солнца и огня. Резьба на наличниках окон, на прялках и посуде, вышивка и тесьма на одежде — все это было не только украшением, но и магической защитой человека.

Православные священники признавали существование навий, но называли их бесами и предлагали другие методы борьбы с ними — молитву, покаяние, праведную жизнь. «Если Бог нашлет на кого-то болезнь или какое страдание, врачеваться следует божьею милостью да молитвою и слезами, постом, подаянием нищим да истовым покаянием, с благодарностью и прощением, с милосердием и нелицемерной любовью ко всем. Если кого ты чем-то обидел, нужно просить прощения сугубо и в будущем не обижать».

Обращаться же к лекарям церковники считали делом греховным — сопротивлением промыслу божьему. «…приглашаем к себе чародеев, кудесников и волхвов, колдунов и знахарей всяких с их корешками, от которых ждем душетленной и временной помощи, и этим готовим себя в руки дьявола, в адову пропасть во веки мучиться».

От черной смерти уровень смертности был очень высок. Признаки заболевания («харкает человек кровью, и в третий день умирает, и были мертвые всюду») указывают легочный тип чумы, которая распространялась по воздуху, как современные капельно-воздушные инфекции. Ввиду этого болезнь быстро поразила широкие слои населения.

Другой характер болезни зафиксирован так: «…а еже железою боляху, не одинаково: иному убо на шее, иному же на стегне, иному же под пазухою, иному же под скулою, иному же за лопаткою…». Эти признаки указывают на распространение бубонной чумы. Она протекает обычно не так быстро, как ее легочная форма, и у больного при лечении появляется шанс к выздоровлению. Известно, что нередко в одну и ту же эпидемию отмечались сразу два вида чумы. Такие вспышки сопровождались огромной смертностью. Летописец свидетельствует, что «не успевали живые мертвых погребать, умираху бо на день по пятидесяти и по ста человек и больше».

Черная смерть, придя из глубин Азии, прокатилась по поволжским городам Золотой Орды в 1347–1348 годах. Через черноморские владения итальянцев она перекинулась в Италию, оттуда — в Западную Европу. В 1352 году чума пришла из Европы на Русь северным путем — через Новгородские и Псковские земли. По подсчетам ученых, эпидемия черной смерти, свирепствовавшей в Европе в 1347–1353 годах, унесла 24 миллиона жизней.

На Руси эпидемия затухла, видимо, только с приходом зимы 1353–1354 года.

После смерти митрополита Феогноста Алексий, которого Феогност еще при жизни назначил своим преемником, выехал в Орду. В 1354 году ханша Тайдула, которую Алексий вылечил от глазной болезни, выдала ему подорожную грамоту на проезд в Константинополь.

Филофей, патриарх Константинопольский, поставил Алексия в митрополиты только «после надлежащего самого тщательного испытания в продолжение почти целого года». Причиной столь долгого испытания была национальность Алексия. Дело в том, что сложившейся практикой Константинополя было поставление на митрополичий престол Руси выходцев из Византии — космополитов, уже в силу своего происхождения способных встать над национальными интересами и действовать в пользу православной церкви в целом. И тот факт, что Алексий, несмотря на свое происхождение, сумел убедить патриарха в своей «профпригодности», говорит сам за себя.

Впрочем, возможно, на решение патриарха повлияло и то, что князь Иван Иванович Красный прислал письмо с просьбой о поставлении Алексия. Послание было подкреплено солидным денежным взносом.

Константинопольский патриарх Филофей поставил Алексия главой церкви всея Руси, обязав не оставлять своим попечением западную, Литовскую часть митрополии, и поддерживать постоянную связь с Константинополем. Константинопольская патриархия давно уже вынашивала план объединения всех православных Русских земель под властью единого митрополита и, возможно, единого князя.

Дело в том, что к середине XIV века территория Руси была не только разделена на отдельные княжества, но и поделена между тремя крупными державами. Ко времени начала «великой замятни», к 1359 году политической реальностью для Северо-Восточной Руси была власть Золотой Орды, признаваемая всем населением как верховная и легитимная. Южная и Западная Русь находились в это время в составе Великого Княжества Литовского, либо были в той или иной степени зависимы от него.