В 334–333 годах до н. э. македонская армия полностью подчинила себе персидские владения в Малой Азии. Но, несмотря на значительные стратегические успехи, политическое и военное положение македонских завоевателей все еще не было достаточно прочным.

Весной 333 года до н. э. македоняне получили сведения о том, что в Северной части Сирии сосредоточились крупные силы персов. К месту сосредоточения персидской армии вели два горных прохода, удаленные друг от друга на 50 км. Александр решил воспользоваться южным проходом и по прибрежной дороге через Исский залив двинул свою армию к месту расположения персов. Вскоре стало известно, что персидская армия воспользовалась северным горным проходом, вышла в тыл противнику и заняла Исс, прервав коммуникации македонян. Но Александр понял преимущество своей позиции. В тесной горной стране все выгоды были на его стороне. Он обратил своих воинов назад, чтобы напасть на неприятеля, занимающего неудобную позицию при Иссе.

Персы остановились за р. Пинар, впадающей в Исский залив. Они занимали позицию протяженностью в 4 км. Персидская армия расположилась в две линии. В первой линии в центре находились греческие наемники и отряд персидского царя, на флангах были размещены тяжело вооруженная пехота и азиатские наемники из разных племен. С левой стороны, в горах, находилось 20 тысяч вооруженных варваров под началом Аристомеда Фессалийского: их задачей было беспокоить правый фланг Александра. На крайнем правом фланге стояла конница под предводительством Набарзана.

Боевой порядок македонской армии состоял из трех основных частей: правого крыла — тяжелой конницы под командованием Александра, центра — фаланги гоплитов, и левого крыла — конницы союзников под командованием Пармениона. Вполоборота направо фронтом к занятой персами высоте стоял сильный македонский отряд. Вследствие усиления правого крыла за счет центра фронт македонской армии оказался длиннее фронта персидской. Из-за этого боевая линия македонцев отрезала от персидской линии посланные в горы неприятельские отряды.

Первый этап боя у Иссы принес некоторый успех и персам, и македонянам. Александр во главе македонских всадников бросился в воды Пинара и, сопровождаемый ближайшими конными отрядами, с такой стремительностью ворвался в центр неприятельской линии, что она вскоре начала поддаваться и отступать. Самая горячая схватка произошла вблизи Дария. Александр со своими всадниками устремился на персидского царя. Свита царя сражалась с отчаянной храбростью. Спасая свою жизнь, Дарий повернул, наконец, назад колесницу и обратился в бегство; за ним бросились ближайшие ряды, и вскоре в персидском центре и на левом фланге началось отступление. Между тем левый фланг Александра подвергся нападению неприятеля. Персидские всадники переправились через Пинар и разбили один из фессалийских конных отрядов. Казалось, что уже нельзя противостоять превосходящим силам противника. Но именно в это время левый фланг персов и сам Дарий обратились в бегство. Не преследуя бегущего царя, Александр поспешил на помощь своему левому крылу и ударил во фланг греческим наемникам. Вскоре те были отброшены и разбиты. Началось беспорядочное бегство всего войска. В узких проходах огромное персидское войско смешалось. Бегущие погибали и от напора соотечественников, и от оружия преследующих врагов.

Потери персов были огромны, поле сражения было усеяно трупами и умирающими. Сто тысяч человек, в том числе 10 тысяч всадников, пали на поле сражения. Македонская армия потеряла 450 человек.

Сражение при Иссе уничтожило все огромное войско персидского царя, и теперь перед счастливым победителем открылся путь во все земли внутренней Азии. Персидский флот, которого Александр мог бы еще опасаться в греческих водах, также рассеялся при известии о сражении при Иссе. Дарий с небольшим отрядом пробрался через Сирию и только за Евфратом почувствовал себя в безопасности. Вскоре он послал Александру письмо, в котором предлагал союз и дружбу. Но Александр смотрел на себя уже как на повелителя Азии И требовал, чтобы Дарий лично явился к нему с покорностью. В противном случае Александр будет искать встречи с ним, где бы тот ни был.

Стратегическим содержанием второго периода войны между Македонией и Персией была борьба за полное уничтожение персидской армии и обладание важнейшими политическими и экономическими центрами персидской деспотии (Вавилоном, Сузами, Персеполем).

Александр стал повелителем всех персидских земель, прилегающих к Средиземному морю. Теперь он мог беспрепятственно проникнуть и во внутреннюю Азию.

Весной 331 года до н. э. македонская армия выступила из Мемфиса к Евфрату и перешла его. Затем она направилась в северо-восточном направлении к Тигру, благополучно переправилась через него, несмотря на стремительное течение, нигде не встретив неприятеля. Отсюда Александр направился к югу и 24 сентября наткнулся на передовую конницу персов.

К этому времени персы вновь собрали большую армию и расположились лагерем в равнине близ деревни Гавгамелы (400 км севернее Вавилона), чтобы дать здесь сражение македонской армии.

Соотношение сил к этому времени еще более изменилось в пользу персов. Их армия насчитывала около 100 тысяч пехоты, 40 тысяч всадников, 200 боевых колесниц и 15 слонов. Широкая Гавгамельская равнина давала возможность персам развернуть все свои боевые силы, особенно многочисленную конницу.

Македонская армия также увеличилась, но все же уступала персам. К этому времени она имела около 50 тысяч человек: две большие фаланги тяжелой пехоты (около 30 тысяч), две полуфаланги гипаспистов (около 10 тысяч), конницу (4–7 тысяч) и иррегулярные войска.

В 10–15 км от Гавгамел македонская армия четыре дня отдыхала: 29 сентября она подошла к расположению персидской армии, но атаку было решено отложить до следующего дня. Дарий ожидал немедленного нападения и весь день и всю следующую ночь держал своих воинов в боевой готовности. Таким образом, персы еще до сражения утомились, между тем как Александр дал отдых своему войску. Вечером 29 сентября Александр вместе с начальниками своих войск произвел тщательную разведку поля боя и расположения персов. На основании данных этой разведки был составлен план сражения.

Утром 1 октября 331 года македонский царь вывел свое войско из лагеря на поле битвы. Боевой порядок македонской армии состоял из центра, где была выстроена фаланга тяжелой пехоты (гоплиты), правого фланга под командой самого царя, где находилось 8 ил македонской конницы (одна ила — 64 всадника), и левого фланга под командой Пармениона, где выстроилась союзная греческая пехота, а левее ее — греческая и фессалийская конница; фланги боевого порядка прикрывали легко вооруженные пешие воины и легкая конница. Для обеспечения тыла во второй линии были расположены 8 200 гипаспистов, фактически составивших общий резерв. Весь боевой порядок македонской армии прикрывала легкая пехота.