Наследственные изменения (мутации) организма обусловлены разными темпами изменений генетического материала независимо от рекомбинации генов в мейозе.

Мутации бывают генными, хромосомными и геномными. Первые возникают в результате выпадения одного основания в молекуле ДНК, вставки дополнительного основания и замены одного другим. В настоящее время твердо установлено, что генные мутации происходят в периоды удвоения структуры ДНК (репликации) и работы генного материала, когда снимается копия с генов или целого блока генов (транскрипция). В этом случае двойная спираль ДНК также локально расплетается. Именно в процессе репликации и транскрипции основания (нуклеотиды) оказываются наиболее доступными для химических соединений, которые модифицируют их, что и приводит к ошибкам репликации, или, как их еще называют, ошибкам спаривания. В результате меняется очередность нуклеотидов в ДНК дочерних клеток по сравнению с материнской.

Хромосомные мутации также могут быть нескольких видов: дупликации (добавление родственного участка хромосомы); делеции (выпадение участка); инверсия (поворот какого-либо участка внутри хромосомы на 180 °) и транслокации (обмен негомологичных хромосом отдельными участками). Существуют хромосомные мутации и другого типа — это тот случай, когда организм отличается от нормы одной или несколькими хромосомами. Такое явление получило название гетероплоидии.

Геномные мутации возникают вследствие кратного изменения наборов или геномов хромосом.

Таким образом, одни мутации приводят к изменению последовательности расположения нуклеотидов, другие обусловливают наличие неодинакового количества хромосом во вновь образованных клетках, третьи нарушают нормальную работу митотического, или мейотического, деления, что блокирует расхождение отдельных пар хромосом по дочерним клеткам.

Частота появления перечисленных типов мутаций разная и очень низкая. Она составляет в среднем одну мутацию на миллион клеток. Однако если учесть огромнейшее количество клеток, составляющих организм человека, то в целом частота мутирующихся генов значительна. Разумеется, для того чтобы быть переданными следующему поколению, мутации должны произойти не в обычных клетках (соматических), а в половых.

Теперь, когда мы заглянули во внутрь клетки, интересно проследить за изменениями в генетической программе, в очередности триплетов в ДНК под действием химических и физических факторов (разные виды ионизирующей радиации). Подсчитано, что для разрыва хромосомы толщиной 0,2 мк необходимо, чтобы на пути пробега через нее альфа-частицы образовалось около 15—20 пар ионов. Следует отметить, что степень изменения хромосомы зависит от места, через которое проходит ионизирующая частица, то есть от того, какой ген претерпевает изменение.

Возникает вопрос: будет ли изменение в ДНК конкретного гена гарантией мутации. Оказывается, что нет. Исследования показали, что на пути репликации имеется целый ряд барьеров, только с преодолением которых мутация от первичного изменения в ДНК может выйти на фенотип.

В последние годы учеными обнаружен сложный барьер в виде системы восстановления, стоящий на пути возможного нарушения очередности оснований в генах. Установлено, что если облучить бактериальные клетки (например, кишечную палочку) или обработать их специальными химическими веществами, вызывающими изменение очередности оснований в молекулах ДНК, то через некоторое время примерно 40—60 % участков ДНК, несущих повреждения, может бить «вырезано» специальными ферментами и заново «застроено» (как бы отремонтировано) комплементарными основаниями. Это происходит потому, что по неизмененной цепочке ДНК клетка способна полностью восстанавливать исходную двойную структуру своего генного материала.

В результате сложных процессов, происходящих в клетке после облучения ионизирующей радиацией или воздействия химическими веществами, возникает новая последовательность расположения пар оснований. Однако эта мутация пока не связана с генетическими последствиями. Клетке необходимо преодолеть еще ряд преград, чтобы изменение на молекулярном уровне могло бы реализоваться на уровне организма.

Предположим, что один барьер преодолен, и поврежденные участки восстановлены лишь частично. В результате появился новый порядок (очередность) оснований в ДНК. Приведет ли это к изменению признаков организма? Нет, не приведет. Следующей преградой является вырожденность генетического кода, или, как ее еще называют, повторяемость, которая также значительно снижает частоту вызванных мутаций.

Далее. Известно, что из четырех оснований при составлении всех возможных триплетов получается 64 комбинации, а наиболее часто встречающихся аминокислот — только 20. Ученые воссоздали все 64 типа триплетов экспериментально, а генетический код при этом оказался триплетным. Последнее означает, что три нуклеотида кодируют (устанавливают) конкретную аминокислоту в определенное место в полипептидной цепи при создании молекулы белка на специальной матрице — информационной РНК.

Возникает вопрос. Почему в процессе эволюции природа так жестко унифицировала генетический код, а не сохранила для каждой аминокислоты свой уникальный, единственный, триплет (см. рис. 4)? Оказывается, эволюция произвела такую унификацию для сохранения стабильности в работе генетического материала и устранения возникающих помех (ошибок), как бы своего рода шумов. Природа поставила препятствия на пути изменения очередности оснований в ДНК, иными словами, создала запас прочности работы молекулярных основ жизни.

Представим себе такую ситуацию. При облучении клеток или обработке их химическими мутагенами удалось изменить очередность нуклеотидов в гене таким образом, что вместо триплета, например,

АГУ образовался один из триплетов УЦЦ, УЦА, УЦГ, УЦУ или АГЦ. В этом случае при сборке (синтезе) белка в нить информационной РНК встраивается та же аминокислота, какова была и у неизмененного, исходного, триплета — а именно, серия. Возникшая новая очередность нуклеотидов в гене не сможет реализоваться, то есть дойти до генетических последствий, из-за вырожденности генетического кода. Следовательно, не каждое изменение в очередности оснований в гене приводит к мутации.

Таким образом, вырожденность генетического кода оказалась одной из гарантий стабильности работы генетического материала.

Предположим теперь, что вызванное изменение в очередности оснований ДНК не было нейтрализовано вырожденностью генетического кода. Необходимо далее, чтобы это изменение не было задержано, снято соматическим (клеточным) отбором. Иными словами, необходимо, чтобы приобретенное клеткой изменение не сказалось на темпе деления, в противном случае такая клетка не сможет конкурировать с нормальными, неизмененными, клетками.

Только в том случае, если клетка, в которой произошли изменения, будет нормально функционировать и размножаться, эти изменения будут переданы дочерним клеткам и смогут дойти до морфологического или физиобиохимического проявления. Однако часто такая клетка размножается слабее нормальной и не может успешно конкурировать с последней. В силу этого происходит клеточный (соматический) отбор, что приводит к снижению частоты наследственных изменений — клетка с изменениями будет просто вытеснена нормальными клетками. Однако допустим, что и этот барьер преодолен. Дойдет ли теперь полученное изменение до фенотипа? Чтобы это произошло, необходимо еще одно условие. Еще один своего рода барьер существует на уровне протекания мейоза в половых клетках, когда многие изменения, прошедшие первые три преграды, могут быть задержаны, как бы нейтрализованы.

Итак, барьеры для мутации природа создала, однако наследственные болезни существуют и передаются из поколения в поколение. В чем же причина?

В 1908 году математик из Англии Харди и врач из Германии Вайнберг независимо друг от друга, проведя математический анализ распределения генов в популяции, обнаружили закономерность, хорошо описывающуюся формулой, отражающей количественную сторону генотипов и фенотипов в популяции. По закону Харди — Вайнберга, свободно существующие популяции при любом соотношении аллелей из поколения в поколение сохраняют их концентрации постоянными. Но это справедливо для идеальных условий, а в реальной жизни количество аллелей постоянно изменяется. Последнее происходит при родственных браках, мутировании генов, отборе, а также при таких социальных явлениях, как изоляция, миграция и др. Более подробно изменение частоты генов в популяциях описано Н. П. Дубининым (1966, 1970, 1986 гг.) и В. П. Эфроимсоном (1968 г.).