Римляне решили, что теперь у них хватит сил для окончательного сокрушения Карфагена. Весной 256 года четыре легиона под командованием консулов Марка Атилия Регула и Луция Манлия Вольсона на 330 судах отправились в Африку. В морской битве у сицилийского мыса Экном карфагенский флот из 350 кораблей потерпел поражение, потеряв 94 судна против 24 у римлян. Карфагеняне заимствовали римские абордажные мостки, однако на судах у римлян была более многочисленная и лучше оснащенная метательными орудиями пехота, что приносило им успех в абордажном бою.
Легионы высадились у крепости Клупея, которую заняли без боя. На сторону римлян перешли взбунтовавшиеся карфагенские наемники из числа ливийцев. 20 тысяч местных жителей было обращено в рабство. Но осаждать хорошо укрепленный Карфаген консулы не решились. Пунийцы запросили мира, соглашаясь уступить Сицилию и Сардинию. Однако римляне выдвинули неприемлемые условия: уничтожение карфагенского флота и обязательство побежденных строить корабли для нужд Рима. Тогда карфагеняне наняли новую армию в Греции, во главе которой стал спартанец Ксантипп. Ее подкрепили нумидийской конницей и боевыми слонами. На помощь войскам Ксантиппа были переброшены карфагенские гарнизоны из Сицилии. Силы же римлян были ослаблены возвращением в Италию двух легионов во главе с Вольсоном. На это пришлось пойти из-за недовольства легионеров, не желавших воевать на далеком африканском берегу. Италийские крестьяне торопились домой, чтобы успеть собрать урожай на своих полях. В сражении у Тунета в 255 году римская армия была полностью уничтожена. Из 15 тысяч римских пехотинцев и 400 всадников спаслось только 2 тысячи человек, которые, однако, почти все погибли при эвакуации на Сицилию, будучи застигнуты штормом. Десятки тысяч ливийских союзников римлян были почти полностью уничтожены.
После победы при Тунете пунийские войска были переброшены в Сицилию. Однако римляне нанесли им поражение при Палермо в 254 году и еще более тяжелое поражение под стенами этого города три года спустя, когда пунийцы потеряли 120 боевых слонов. Под контролем Карфагена остались на Сицилии только порты Дрепанум и Лилибей, но и те были осаждены римлянами. В гавани Дрепанума произошло большое сражение между флотами консула Публия Клавдия и карфагенского флотоводца Атарбы. Победа карфагенян была полной Они, пользуясь большей маневренностью своих судов и лучшей подготовкой экипажей, окружили римские суда, из 210 уничтожив 80 и захватив 100.
В 247 году командование карфагенскими войсками в Сицилии принял талантливый полководец Гамилькар Барка. Он, пользуясь господством на море, стал нападать на италийское побережье и захватывать пленных из числа жителей союзных Риму городов, чтобы потом обменять их на находящихся в руках римлян карфагенских пленников. Только в 242 году римляне смогли построить новый флот в 200 кораблей и нанести тяжелое поражение карфагенскому флоту в битве у Эготских островов. Карфагеняне потеряли 120 кораблей. После этого в 241 году был подписан мир.
После окончания Первой Пунической войны Карфаген главные силы бросил на завоевание Пиренейского полуострова. В 228 году Гамилькар был убит.
В 221 году после гибели Гасдрубала, зарезанного слугой-ибером, карфагенскую армию в Испании возглавил Ганнибал. В 218 году он захватил союзный римлянам Сагунт. Это послужило поводом для объявления Римом войны Карфагену. Римляне, как и пунийцы, стремились к новой войне, рассчитывая окончательно сокрушить опасного соперника. Началась Вторая Пуническая война. Теперь, в отличие от Первой Пунической войны, обе стороны стремились полностью подчинить себе неприятельское государство, чтобы оно больше не могло играть самостоятельной политической и торговой роли в Средиземноморье.
Ганнибал собирался вторгнуться на Апеннинский полуостров через Альпы. 16-тысячная армия была оставлена для защиты Карфагена, столько же солдат находились в Испании. Сам же Ганнибал с 92-тысячной армией двинулся к Альпам. Он переправился через Эбро. На северном берегу этой реки Ганнибал оставил 11 тысяч солдат под командованием Ганнона, а сам с большей частью армии перешел Пиренеи. Галльские племена присоединились к пунийцам. Ганнибал переправился через Рону и глубокой осенью начал переход через покрытые снегом Альпы. Преодолев их, карфагенская армия спустилась в долину реки По и заняла Турин. 6-месячный поход стоил Ганнибалу более половины армии. Несмотря на галльское пополнение, она насчитывала теперь около 40 тысяч пехоты и 6 тысяч кавалерии. По утверждению Тита Ливия, 36 тысяч карфагенских воинов не вынесло тягот похода, став жертвами главным образом голода, холода и болезней и, в меньшей степени, — стычек с иберскими и галльскими племенами. Зато Ганнибал оказался в Италии совершенно неожиданно для римлян, чьи силы оказались разбросаны по разным театрам военных действий.
24-тысячная римская армия находилась в Испании, 27 тысяч римских войск дислоцировались в Сицилии, а 24 тысячи — в Галлии и Северной Италии. Когда командующий римской армией в Испании консул Кррнелий Сципион, бросившись вдогонку за Ганнибалом, подошел к Роне, то карфагенское войско уже оторвалось от него на три дневных перехода и подходило к Альпам. Тогда Сципион часть войск вернул в Италию, а во главе остальных перешел в Италию вдоль берега моря на соединение с армией консула Семприония Лонга, прибывшей из Италии В декабре 218 года у реки Тичино Сципион столкнулся с Ганнибалом, потерпел поражение и был ранен Однако ему удалось спасти от уничтожения основную часть своих легионов и соединиться у города Плаценции с войсками Лонга. Оба консула заняли хорошо укрепленную позицию на восточном берегу реки Треббии и поджидали карфагенян. У них было 32 тысячи пехоты и 4 тысячи конницы против 30 тысяч пехоты и 10 тысяч конницы у Ганнибала. Карфагенский полководец стремился вызвать римлян на бой. Пунийская конница перешла Треббию и двинулась к римскому лагерю. По утверждению римского историка Секста Юлия Фронтина, Ганнибал, «имея перед собой отделенный рекой лагерь консула Семпрония Лонга, в жестокий мороз поместил в засаде своего брата Магона с отборными воинами. Затем, чтобы подзадорить легковерного Семпрония, он приказал нумидийским конникам подъехать к его валу, но при первом нападении наших бежать по известным римлянам бродам. Консул, напав на них и преследуя их с еще не поевшим войском, заморозил его, переправляясь через реку при сильном холоде; когда вскоре римляне окоченели и обессилели от голода, Ганнибал выдвинул своих солдат, которых предварительно специально для этого согрел при помощи огня, масла и дыма. Сыграл свою роль и Магон, выполнивший свою задачу разгромить тыл неприятеля». В засадный отряд, расположившийся за ручьем за правым флангом карфагенского войска, Ганнибал отрядил «Священную дружину» — отборную кавалерийскую часть, сформированную из представителей наиболее знатных семей Карфагена.
Когда продрогшие легионы построили боевой порядок на равнине, Ганнибал бросил против них опытных балеарских стрелков, которым Лонг противопоставил новобранцев-велитов. Последние не выдержали атаки и быстро отступили за линию тяжеловооруженных воинов. Те, в свою очередь, прорвали фронт галльской пехоты, составлявшей центр карфагенской армии. Фланги же римлян подверглись атаке нумидийской конницы и засадного отряда и были разбиты. Как писал Полибий, «задние ряды римлян, сражавшихся в центре, сильно пострадали от нападения воинов из засады; а те, что были впереди, воодушевляемые трудностью положения, одержали верх над кельтами и частью ливийцев и прорвали боевую линию карфагенян». Только 10 тысяч римлян в центре смогли пробиться сквозь галльскую пехоту и отступить, сохранив боевой порядок. Остальные погибли, были пленены или разбежались. Пленных из числа римских союзников Ганнибал отпустил без выкупа, надеясь привлечь их на свою сторону для борьбы с Римом.
Перед Ганнибалом открылась дорога на Рим, но он предпочел зимовать в Галлии.
После победы при Тразиментском озере Ганнибал опять не пошел на Рим, а отправился в богатую Апулию. Из Апулии его войско отправилось в Самний, а затем в Кампанию. Фабий Максим, уклоняясь от сражения, преследовал Ганнибала по пятам. Силы Ганнибала таяли в мелких стычках с неприятелем и от болезней. Между тем командование римской армией от Фабия было передано консулам Луцию Эмилию Павлу и Гаю Терренцию Варрону. Общественность ждала от них решительных действий.