25 сентября 1493 года экспедиция выступила из Кадиса. 13 октября она покинула Канарские острова. На этот раз Колумб направил свой путь несколько южнее, нежели в первое путешествие. Это привело к открытию Малых Антил. 3 ноября был открыт остров Доминик, затем – Мария Таланта, Гваделупа и другие острова этой группы. 22 ноября эскадра прибыла в Гаити и бросила якорь у того места, где была основана колония в предыдущее путешествие. К удивлению Колумба, никто из оставленных здесь испанцев не вышел на берег даже тогда, когда прибытие эскадры было возвещено пушечными выстрелами. Сойдя на берег, Колумб нашел, что устроенные им дома и крепость разрушены, и на месте их везде валялись остатки трупов. Очевидно, между оставленными колонистами и туземцами возникли враждебные действия, приведшие к полной гибели первых. Скоро явился друг Колумба, касик Гваканагари, и объяснил все происшествие. Оставленные колонисты, вопреки данной ими клятве, после отъезда Колумба стали обращаться с туземцами самым варварским образом: отнимали у них жен, грабили все, что считали ценным, заставляли их работать на себя как рабов, наносили им жестокие побои. Вследствие этого среди туземцев вспыхнуло восстание против белых и их союзника Гваканагари. Так как испанцы, надеясь на превосходство своего оружия и считая туземцев трусами, совершенно не остерегались, то они были поголовно перебиты при неожиданном нападении туземцев. Гваканагари также был ранен и многие из подвластных ему деревень были сожжены. Когда Гваканагари кончил это объяснение, прибывшие с Колумбом гражданские и духовные чины отнеслись к нему крайне подозрительно и предлагали арестовать его как участника в убийстве погибших испанцев. Но Колумб, уверенный в благородстве своего туземного друга, отпустил его с почетом. Однако Гваканагари понял, что надеяться на дружбу испанцев ему нельзя, и на другой день со всеми своими подданными бесследно исчез из прибрежной части острова. Таким образом, Колумбу приходилось теперь начинать свою колонизаторскую деятельность не только без дружеского содействия туземцев, но и при прямо враждебном отношении населения острова.

Высадившись на берег, он решился основать первый город в Новом Свете. Когда стали выгружать с кораблей все бывшее на них, обнаружилось все коварство Фонсеки. Многого необходимого совсем не оказалось, а все, что было, было скверно. Врачи напрасно искали лекарств; их не захватили, хотя за них было заплачено из казны. Когда Колумб осматривал в Кадисе лошадей, назначенных для экспедиции, это были великолепные андалузские кони; на корабли же попали жалкие клячи, годные лишь на убой. Припасы наполовину были совсем испорченные, а остальные – самого плохого качества, инструменты – большею частью никуда не годные. И так во всем. Тем не менее Колумб энергично принялся за основание города, который он назвал Изабеллой в честь испанской королевы. Были выстроены дома, вокруг них разведены сады, на полях посеяны семена европейских хлебов.

Главный труд по устройству города пал на индейцев, так как испанцы работали крайне неохотно, дерзко заявляя, что они прибыли в Новый Свет вовсе не для работ. Колумб старался, чтобы индейцы получали за свой труд вознаграждение, но ему невозможно было за всем усмотреть; к тому же он заболел жестокой лихорадкой и должен был пролежать несколько недель в постели. Пользуясь этим, испанцы силой сгоняли смирных индейцев, как вьючный скот, и заставляли их работать за себя. Все это, конечно, мало могло содействовать образованию хороших отношений между пришельцами и туземцами.

Скоро непривычный климат, неосторожность и невоздержанная жизнь испанцев породили среди них убийственные болезни, положившие начало недовольствам среди колонистов. Они стали роптать, утверждая, что были низко обмануты Колумбом. Авантюристы рассчитывали набрать в Новом Свете без всякого труда массы золота и возвратиться богачами на родину, а тут их заставляют работать, и вместо всех благ они нашли здесь одни ужасные болезни, от которых могут все перемереть. Более нетерпеливые из них стали требовать, чтобы Колумб отправил их обратно на родину.

Колумб с большою радостью готов был отправить назад большую часть своих новых спутников. Но он понимал, что возвращение этих людей, разочаровавшихся в своих надеждах на богатства Нового Света, и их озлобленные речи произведут самое неблагоприятное впечатление в Испании, особенно при дворе, что даст его врагам силу действовать против него. Нужно было противопоставить речам разочарованных авантюристов что-либо существенное, а таковым могло быть только золото, так как истинное богатство Антильских островов – их богатую природу, роскошную флору, ценные продукты растительного мира – испанцы не в состоянии были оценить. Чтобы достать золото, Колумб послал экспедицию для исследования внутренних областей Гаити, так как, по словам туземцев, там должны были быть рудники этого драгоценного металла.

Экспедиция нашла в реках золотой песок, а в горах несколько золотых самородков. Но для получения золота необходимо было организовать правильную разработку золотоносных пород и иметь сведущих в этом деле людей. Колумб решился отправить двенадцать из бывших с ним кораблей, посадив на них желающих вернуться домой и послав с ними образчики найденных драгоценностей и ценных плодов, производимых Гаити. Однако, когда эскадра приготовилась к отплытию, большая часть желавших возвратиться в свое отечество порешила остаться, все еще надеясь разбогатеть добычею золота. Но, как только эскадра ушла, все стали выражать сожаление, что не уехали, и опасения, что они неизбежно погибнут здесь, в этом ужасном месте, вдали от родины. Была еще возможность вернуться домой, так как у Колумба оставалось еще пять кораблей. Но Колумб, отправив большую часть своей эскадры в Испанию, отнюдь не желал остаться совсем без судов, которые были необходимы для колонии и новых открытий. Тогда среди недовольных образовался заговор с целью овладеть оставшимися кораблями, добраться на них до Испании и сообщить двору, что открытые Колумбом страны – совершенно нищенские, так как в них нельзя подбирать золото с земли и набивать им карманы. К счастью, заговор был раскрыт вовремя и кончился арестом его главарей. Колумб отнесся к заговорщикам мягко. Главу заговора Берналя Диаса де Пиза он поместил на один из кораблей, желая отправить в Испанию на суд, а нескольких других заговорщиков подверг незначительному наказанию сам в силу предоставленной ему власти. Эта мягкость, однако, нисколько не подействовала на недовольных, и они крайне негодовали на то, что «итальянский авантюрист» осмелился наказывать «благородных идальго».

Покончив с заговором, Колумб отправился сам для исследования острова, причем строго наблюдал, чтобы люди отряда, бывшего с ним, не причиняли ни малейшего насилия индейцам. Это послужило причиною того, что индейцы охотно приносили испанцам золото в обмен на разные безделушки и указывали его месторождения. Пользуясь этими указаниями, Колумб положил начало разработке золотоносных пород и основал здесь новую колонию Святого Фомы, которую соединил дорогой с Изабеллой.

Когда, по окончании должных работ, Колумб вернулся в Изабеллу, он нашел здесь самое печальное положение вещей. Множество колонистов лежали больными. Съестные припасы были на исходе, но никто не хотел работать, чтобы добыть новые. Дисциплина совершенно исчезла. Пример неповиновения показывали гражданские и духовные чиновники, особенно наместник папской власти в Новом Свете. Не хватило муки, а работать на ручных мельницах, единственных бывших в распоряжении колонии, никто не хотел. Чтобы спасти колонистов от голода, Колумб стал принуждать их работать на мельницах и в поле; но так как большинство приехавших трутней, несмотря на свое нищенство, называли себя «благородными идальго», то они считали ручной труд унизительным для себя, хотя труд этот был необходим для спасения их самих от голода. Таким образом, недовольство против Колумба все росло.

При таких условиях производить дальнейшие открытия для Колумба было крайне затруднительно; но он видел в этом свою главную задачу и потому, как только привел несколько в порядок дела на Гаити, тотчас же выступил в море на трех из своих кораблей, передав власть над Гаити административному совету под председательством своего брата Диего. Это путешествие заняло пять месяцев, в течение которых великий мореплаватель обследовал остров Куба и открыл острова Ямайка, Пуэрто-Рико и множество других, более мелких. Исследования Колумба были прекращены странной болезнью, овладевшей им: он потерял способность видеть, чувствовать и двигаться и лежал неподвижным, подобно трупу. В таком виде спутники привезли его на Гаити. Здесь Колумб очнулся, и первое лицо, которое он увидел, было лицо его брата Варфоломея. Тот, отправившись в 1484 году по поручению брата в Англию, был взят в плен морскими пиратами и получил свободу, только отдавши все, что имел с собою и на себе. Высаженный на английском берегу, он вел совершенно нищенскую жизнь и лишь с величайшим трудом мог заработать деньги на переезд в Испанию. Здесь Варфоломей узнал об открытии Нового Света и о том, что его брат отправился снова в открытые им страны. Он обратился через своих племянников к королеве Изабелле с просьбою помочь ему примкнуть к брату, и она сделала его начальником над тремя кораблями, которые в это время отправлялись на Гаити с припасами для колонии.