Сложные церковные вопросы продолжали играть определяющую роль в политике. Недовольство, связанное с проводившимися Константинополем преследованиями в отношении монофизитов, — например, при Юстине II, — привело к некоторым компромиссным решениям в этой сфере, что было важно для закрепления за империей вновь отвоеванных у Персии территорий, значительная часть населения которых была монофизитами. При Ираклии патриарх Сергий и его советники предложили два возможных варианта разрешения этой проблемы: первый использовал в качестве своего рода компромиссной формулировки «моноэнергизм». Слово это означало единство божественной энергии, в котором соединялись и божественная, и человеческая природа. Компромиссов потребовала и необходимость исцеляющего прежние раздоры объединения перед лицом ислама, только что появившегося на исторической сцене. Сами поражения от арабов в духе основных воззрений того времени расценивались как следствие гнева Божьего, а потому от византийцев и их императора, помазанника Божьего, требовалось что-то предпринять, чтобы исправить положение. Конечно, Ираклий и патриарх Сергий шли на компромисс с монофизитами, имея все это в виду. Однако доктрина моноэнергизма не была принята частью высшего духовенства. Альтернативная доктрина «единой воли» (монофилетизма) первоначально была поддержана умеренными монофизитами, но в дальнейшем отвергнута как «твердыми» монофизитами, так и большинством западного духовенства, приверженного халкедонскому вероучению, однако сохранилась в качестве инструмента имперской политики и была подтверждена особым указом в 641 г. после кончины Ираклия. Но к тому времени земли, населенные монофизитами, были завоеваны арабами и сама цель компромисса оказалась утраченной.

Ислам зародился в Аравии, где различные формы христианства и иудаизм веками сосуществовали и боролись с различными местными верованиями. Особенно это касалось таких центров караванной торговли, как Мекка и Медина. Сам Мухаммед был уважаемым и известным купцом, который несколько раз ходил с караванами в византийскую Сирию. В Сирии и Палестине уже тогда жило много арабов, в основном земледельцев и скотоводов, а также наемников, защищавших границы империи от персов. Ислам, первоначально представлявший собой своеобразный синтез иудаизма, монофизитского христианства и традиционных арабских верований в рамках мессианской и скорее иудаистической, чем христианской, традиции, при Мухаммеде быстро превратился в стройную и непротиворечивую систему. Хотя проповедь его в своем начале встретила сильное противодействие даже со стороны его собственного рода Курейш, который контролировал торговлю в Мекке, а также местную святыню — Каабу, Мухаммеду и его сторонникам (к которым примкнули, в конце концов, и его родичи) к 628–629 гг. удалось распространить свои порядки на большую часть Аравии и заключить союз с племенем курейш. Теперь перед ними встал вопрос о дальнейшей судьбе ислама и о перспективах его распространения. После кончины Мухаммеда, традиционно относимой исламской традицией к 632 г. (хотя некоторые исследователи полагают, что это произошло несколько позже), последовал короткий период военных действий. Непосредственные преемники Мухаммеда руководствовались при этом и религиозным рвением, и желанием добыть военную славу, и обычной жаждой военной добычи и захвата земель, которые в то время принадлежали византийцам и персам. Византийцы, расплачиваясь за невежество часто менявшихся правителей и полководцев, а также потому, что их страна была истощена долгими войнами и раздорами, не могли организовать действенной обороны и потерпели ряд разгромных поражений, потеряв за десять лет Сирию, Палестину, Месопотамию и Египет. Персидская же империя полностью перестала существовать. Родилась новая, исламская империя — Арабский халифат.

Для Византии наиболее ощутимой потерей был Египет. Во время войн Ираклия его, хотя и ненадолго, оккупировали персы, но последствия для страны оказались самыми серьезными. Египет был житницей империи, поскольку именно оттуда поступал хлеб в Константинополь и другие крупные городские центры. Кроме того, богатый Египет вместе с Сирией давал львиную долю налоговых поступлений. Константинополю пришлось радикально перестраивать фискальную и административную системы, которые в итоге в VII в. приняли существенно иной облик, чем в предыдущем столетии.

Сократившаяся в размере и обедневшая Восточная Римская, или Византийская, империя была вынуждена теперь не только противостоять новому сильному и чрезвычайно удачливому врагу на Востоке. В ее распоряжении теперь находилось куда меньше ресурсов. Она потеряла контроль над ситуацией на Балканах и реальную власть в Италии, где находившийся в Равенне военный губернатор — экзарх, боролся со все возрастающими трудностями, стараясь сохранить имперскую власть.

Настойчивое стремление имперского правительства при Константе II придерживаться монофилетизма отражало необходимость поддержания авторитета империи, а также уверенность властей предержащих в том, что Господь наказывает ромеев за неспособность избавиться от разногласий внутри церкви. Однако такая политика вновь привела империю к конфликту с папством и западной церковью, а также вызвала оппозицию внутри самой империи, еще более усугубив ее политическую и идеологическую изоляцию. Начиная с 640-х гг. при Константе II (641–668), Константине IV (668–685) и Юстиниане II (685–695) в Малую Азию ежегодно вторгались арабы, опустошая обширные территории, что имело катастрофические последствия для населения и хозяйства пострадавших, особенно приграничных, регионов, а городская жизнь сосредоточилась в укреплениях, занятых гарнизонами. Ряд последовательных попыток сломить сопротивление Константинополя в 674–678 гг. не привел арабов к успеху — столицу удалось отстоять. Большая осада этого города в 717–718 гг. также кончилась поражением арабов, понесших большие потери. Однако при Константе II ситуация казалась настолько тяжелой, что в 662 г. он временно перевел двор на Сицилию. После его убийства в 668 г. имперский двор вернулся на прежнее место, но сам этот факт указывает на катастрофичность сложившегося тогда положения. В 695 г. Юстиниан II был низложен, но, после кратковременного правления нескольких узурпаторов, вернул себе трон в 705 г. Однако через 6 лет он был снова низложен и убит. Внутриполитическая и военная сумятица в стране продолжалась до 717 г., когда пришел к власти полководец Лев, провозглашенный императором Львом III (717–741). Именно он отразил в 717–718 гг. натиск арабов и восстановил относительный порядок в стране.

Стратегия арабов прошла несколько стадий развития. До победы в осаде 717–718 гг. сопротивление византийцев арабам было по преимуществу пассивным и ограничивалось попытками удержать укрепленные центры, избегая открытых стычек. Отдельные случаи редких побед объяснялись назначением особенно одаренных полководцев. Правда, во время гражданских войн в Арабском халифате в 680 — начале 690-х г. Юстиниан II смог ненадолго стабилизировать ситуацию в империи, но только с 720-х гг. Ромейская империя сумела эффективно противостоять арабам на поле брани и восстановила свой военный контроль над ситуацией. Тем временем сопротивление византийцев, сфокусированное на ключевых фортификациях и на стратегии уклонения от столкновений и создания всяческих сложностей врагу, позволило по крайней мере прекратить постоянные вторжения арабов в Малую Азию, чему способствовало и ее географическое положение. Хребты Тавра и Антитавра служили естественным препятствием для вторжений, поскольку там было очень немного перевалов, подходящих для движения войск. Кроме того, климатические условия региона не благоприятствовали тому образу хозяйственной деятельности, к которому привыкли арабы.

Балканский фронт также представлял серьезную проблему для Константинополя. Хотя формально Дунай продолжал оставаться границей империи и в 660—670-х гг., на практике только наличие в регионе имперской армии могло сдержать натиск славян, да и то лишь на некоторое время. В 679 г. ситуация изменилась в связи с появлением здесь тюрок-болгар — кочевников, вытесненных с родных пастбищ Приволжья экспансией хазар. Болгары обратились к Константину IV с просьбой предоставить им возможность поселиться на «ромейской» территории к югу от Дуная (сама река оставалась подконтрольной империи, поскольку ее патрулировал военный флот). Получив отказ, болгары переправились через реку и на другом берегу вступили в бой с византийским войском под командованием самого Константина. К сожалению для византийцев, из-за слабой дисциплины и ошибочных сигналов в их армии началась паника, и она потерпела поражение. В последующие два десятилетия болгары создали в регионе конфедерацию под своей гегемонией, подчинив славян и другие местные народности. К 700 г. Болгарское ханство сделалось сильной в военном и политическом отношении державой, представлявшей угрозу византийской Фракии. Такое положение просуществовало на протяжении трех столетий.