Душан продолжал завоевывать земли в Македонии и Албании и сблизился с императорским константинопольским двором, где тогда фактически правила императрица-мать. Душан и императрица договорились о браке наследника сербского престола Уроша, которому тогда исполнилось всего пять лет, и сестры юного императора Иоанна V. С тех пор Душан стал титуловаться «участник (particeps) в Греческом царстве». А в конце 1345 г. после завоевания города Сер и заключения договора со святогорскими монахами, принявшими обязательство признать Душана правителем и поминать его во время литургии, но после императора ромеев, он сам провозгласил себя царем.

Весной следующего года (16 апреля 1346 г.) состоялось торжественное помазание Душана на царство. В церемонии помимо сербских архиереев и клира участвовали: болгарский патриарх, архиепископ Охридский, святогорские монахи. Сам Душан утверждал, что он получил благословение «от архиерея престола греческого и всего собора», но неясно, к кому именно относилось его утверждение. В результате этих перемен Сербское королевство не было ограничено в правах (Душан короновал своего сына Уроша), и в то же время легитимность молодого константинопольского императора не подверглась сомнению. У Византии, стремившейся охватить весь христианский мир и продолжать существование «до конца света», появился наряду с возрожденным в конце XII в. Болгарским царством еще один сосед, равный ему, — Сербское царство.

Сербский правитель стал «царем сербов игреков». В греческих документах он титуловался как «царь Сербии и Романии», но не «царь ромеев», как константинопольские императоры. Вскоре, впрочем, ситуация изменилась. В междоусобной войне, вспыхнувшей в Византии, Иоанн Кантакузин добился успеха, завладев в феврале 1347 г. Константинополем. Он «напросился» в соправители к юному Иоанну V Палеологу, женив его на своей дочери. Свою личную враждебность к Душану Кантакузин перенес на внешнюю политику византийского двора. Поэтому Душан уже не мог быть «участником» в Греческом царстве, а сделался, волей обстоятельств, его соперником.

Он продолжил завоевание византийских территорий; дело ему облегчила страшная эпидемия чумы, охватившая в 1347–1348 гг. Балканы. В 1347 г. под властью Душана оказался Эпир, а годом позже — Фессалия. Вместо бывших правителей этих областей он поставил соратников: в Эпире — своего сводного брата Симеона Уроша, а в Фессалии — своего зятя, кесаря Прелюба. Экспансия Душана достигла апогея: Сербия простиралась на юге до Коринфского залива, а на востоке до Христопольских теснин (восточнее города Кавала). В ее состав, однако, не вошли отдельные крупные города (в их числе Салоники и Драч) и некоторое число мелких прибрежных городов.

Период завоеваний совпал с временем кардинальных изменений во внутренней политике, за которые Душан был назван «великим царем», оказавшись в одном ряду с таким правителем, как Константин Великий. Прежде всего, в 1349 г. был принят Законник Стефана Душана (первая часть), во введении к которому говорится о его восшествии на престол как о знаке милости Божьей. Тогда же в Сербии редактировались старые и делались новые переводы византийских исторических хроник («Летовник», хроника Георгия Амартола), в которые помещались сведения о правлении царя Душана, а его восшествие на царство трактовалось как переломное событие в истории.

Несколько попыток Душана добиться с помощью переговоров, иногда при посредничестве Венецианской республики, возврата Хума не привели к желаемому результату, и тогда сербский царь решил вернуть спорные территории силой оружия. В октябре 1350 г. он выступил в поход и временно завоевал Хум. Продвигаясь на запад, Душан дошел до реки Крка, где жители городов Трогир и Шибеник готовились встретить его с дарами. Вероятно, у Душана было намерение посетить свою сестру Елену, вдову Младена III Брибирского, и поддержать ее в защите городов Омиш, Клис и Скрадин, которые она, оставшись в 1348 г. вдовой, вынуждена была защищать вместо своего малолетнего сына.

Однако Душану пришлось прервать поход на запад, поскольку Иоанн Кантакузин, воспользовавшись его отсутствием, предпринял с помощью турок наступление в Македонии и вернул Византии некоторые города (Бер, Воден и небольшие города близ них). Отряды Кантакузина дошли до Скопле, а некоторые наместники Душана вели с ним переговоры о сдаче. Царь, возглавив войска, преодолел за короткое время огромное расстояние, успев по пути побывать в Дубровнике, и уже в конце 1350 г. был в Македонии. Прежде чем начать осаду завоеванных Кантакузином городов, Душан попытался вступить с ним в переговоры, но безрезультатно.

В то время в правящих кругах Византии уже намечался раскол, вылившийся вскоре в новую междоусобную войну. Палеологи вели с Душаном переговоры за спиной Кантакузина. Сохранился указ Иоанна V Палеолога, изданный в середине 1350 г., в котором Душан упоминается как «превеликий царь Сербии и любезный дядя кир Стефан». Когда в Византии вспыхнул вооруженный конфликт, болгарский царь и Душан оказались на стороне молодого Палеолога, а союзниками Кантакузина выступили турки во главе с эмиром Орханом, которые как раз в этот период создавали свои первые опорные пункты на европейской территории (Цимпе в 1352 г., Галлиполи в 1354 г.). Душан попытался отвлечь Орхана от союза с Кантакузином; велись даже переговоры о том, чтобы выдать его дочь замуж за турецкого эмира, но они не были успешными.

Решающая битва между Палеологом и Кантакузином, каждый из которых имел на своей стороне союзников, произошла в 1352 г., при Дидимотике. В ходе этой битвы обнаружилась слабость потерпевшей поражение армии христиан. В 1354 г. Душан, по примеру своего деда, начал переговоры с авиньонским понтификом, упоминая о возможности признания верховенства папы и предлагая назначить себя «капитаном христиан» в воображаемом крестовом походе против турок. Сохранились фрагменты обращения папы не только к Душану, царице и патриарху, но и к влиятельным феодалам.

Этим планам Душана резко воспротивился венгерский король. В 1354 г. он пошел на Сербию войной. Но она ни к чему не привела: города на Дунае и Саве остались под властью Венгрии, а земли южнее их — в составе Сербии. Новый перелом в гражданской войне в Византии наступил в 1354 г.: Кантакузин был свергнут и вынужден принять постриг. Душан остался на стороне Палеологов, но не отказался от планов завоевания Константинополя. Об этом сербский царь вел переговоры с Венецией, однако планам этим не суждено было сбыться — 20 декабря 1355 г. Душан скоропостижно скончался во время пребывания в недавно завоеванных византийских областях.

Византийским современникам Душана стало ясно, что, воцарившись на престоле, он разделил Сербию: завоеванными ромейскими территориями он правил по ромейским законам, а своему сыну предоставил править по сербским законам на землях от Скопле до Дуная. В указах, изданных для Дубровника, Душан и сам различал «земли царские» и «земли королевские», но в то же время в своем «Законнике» не считался с королем как носителем какой бы то ни было власти. На практике Душан правил один: самобытность королевства он подчеркивал только в отношениях с Дубровником и Венецией, с которыми у Сербского государства издавна имелись договоры.

Насколько можно судить по скудным источникам того времени, Душан стремился к тому, чтобы его государство было царством не только по названию; он хотел приравнять сербское государство к империи, причем не номинально, но в реальности. Несложно было изменить или приспособить под имперский идеал то, что зависело от воли правителя и его соратников, — например, принять титул «царь сербов и греков» и возвысить царскую супругу до положения «августы»; перенести в Сербию византийские императорские почетные должности деспот, севастократор, кесарь и раздавать их по византийскому образцу своим родственникам или мужьям своих родственниц. Так, деспотами стали сводный брат Душана Симеон Урош и брат царицы Иоанн (Йован) Асень; севастократорами — муж сестры царя Евдокии Деян, а также некий Бранко Младенович, чьи связи с двором неизвестны; кесарями были Прелюб, муж родственницы царя Ирены, а также Воихна и Гргур, о степени родства с царской семьей и деятельности которых мало известно. Некоторые из этих вельмож стали управляющими отдельными землями Сербского царства: Симеон стал править Эпиром, Иоанн Асень — Южной Албанией (Канина, Валона), севастократор Деян — областью Велбужда, а Бранко Младенович — Охридом.