На рисунке 1 представлены этапы гуморального иммунного ответа, развивающегося в организме матери при попадании в ее кровоток чужеродного антигена/антигенов.

Процесс возбуждения и презентации антигенов Т-хелперам происходит с помощью дендритных клеток. Пролиферация Т-хелперов наблюдается при наличии необходимых вторичных сигналов, которые, в свою очередь, дают сигнал пролиферировать и секретировать антитела антиген-специфичным В-клеткам. В этих процессах участвуют костимулирующие молекулы и цитокины.

Рис. 1. Этапы гуморального иммунного ответа АПК – антиген-презентирующая клетка

Как представлено на рисунке 1, костимулирующие молекулы на антиген-презентирующих клетках связываются со своими лигандами на Т-хелперах: так, лейкоцитарный функциональный антиген 3 (LFA-3) связывается с CD2; внутриклеточная адгезивная молекула-1 (ICAM-1) связывается с LFA-1, a CD80/CD86 – с CD28.

В активацию Т-хелперов включаются цитокины, такие как IL-1, IL-6, IL-12, IL-15 и TNFa. При этом в пролиферации Т-клеток важную роль выполняет IL-2. Цитокины, вовлеченные в активацию антиген-презентирующих клеток, такие как интерферон у (IFNy), гранулоцито-макрофагоколоний-стимулирующий фактор (GM-CSF), IL-4 и TNFP обеспечивают возрастание экспрессии таких молекул как HLA класса II и других.

При активации Т-хелперов костимулирующие молекулы связываются с их лигандами на В-клетках. Так, CD28 связывается с CD80/CD86, CD40 лиганд – с CD40, а LFA-1 – с ICAM-1 или ICAM-3, а CD2 связывается IL-3.Активацию и дифференциацию В-клеток обеспечивают IL-4 и IL-6, а поддерживают активацию Т-хелперов IL-1 и IL-6.

Трансплацентарный перенос антител к плоду

Иммуноглобулины класса G, образующиеся при вторичном иммунном ответе, состоят из 4 субклассов, которые значительно отличаются по степени их агрессивности к эритроцитам. Все четыре субкласса иммуноглобулинов активно переносятся к плоду при помощи клеток синцитиотрофобласта плаценты, которые экспрессируют рецепторы для Fc-доменов IgG.

Считают, что транспорт IgG через плаценту до 24-й недели беременности происходит медленно, поэтому развитие заболевания у плода до этого срока наблюдается сравнительно редко. Однако этот транспорт значительно усиливается во второй половине беременности и достигает максимума перед родами, когда значения IgG у плода могут даже превышать таковые у матери. Скорость транспорта иммуноглобулина через плаценту, видимо, является основным фактором, определяющим тяжесть развивающегося у плода заболевания.

В исследованиях последних лет был выявлен механизм транспорта IgG. В его основе лежит способность рецептора FcRn связывать IgG с относительно высокой аффинностью в условиях кислой pH и с незначительной аффинностью при pH близкой к 7,4, т. е. к pH крови.

Молекула FcRn состоит из a-цепи, которая гомологична молекуле HLA I класса, связанной с β2-микроглобулином. На первом этапе транспорта осуществляется неспецифический жидкофазный пиноцитоз IgG синцитиотрофобластом. Он подобен таковому, осуществляемому при транспорте других пептидов плазмы. Затем наблюдается транспорт в апикальные пузырьки IgG, где pH, соответствующая кислой среде, способствует его связыванию с находящимися там рецепторами FcRn.

FcRn распознает определенные аминокислоты, находящиеся на поверхности IgG, имеющего две цепи, и, следовательно, связанными оказываются две молекулы FcRn. В дальнейшем IgG в связанном состоянии транспортируется через клетку синцитиотрофобласта внутри пузырьков, которые, в конечном счете, растворяются в клетках базальной мембраны. Этот процесс приводит к соприкосновению содержимого пузырьков с pH, соответствующей нейтральной среде. При этом IgG отделяется от FcRn и попадает в плодовую циркуляцию.

Считают, что антитела как бы вакцинируют эритроциты, обеспечивая их узнавание макрофагами, которые экспрессируют рецепторы для Fc части IgG. Сенсибилизированные таким образом клетки крови далее могут уничтожаться макрофагами путем окончательного экстраваскулярного лизиса.

У трети женщин, имеющих анти-D-антитела, они представлены только IgG1 У оставшейся части сенсибилизированных пациенток имеется смесь IgG1 и IgG3. Агрессивными являются иммуноглобулины третьего (IgG3) и первого (IgGj) субклассов, причем IgG3 наиболее активны. Эти антитела обладают способностью активировать комплемент и легко взаимодействовать с Fc-рецепторами фагоцитирующих клеток. Эти свойства отсутствуют у IgG2 и IgG4.

Разрушение или подавление выработки клеток крови плода под действием иммунных механизмов.

Развитие у плода клинических проявлений заболевания

IgG3 и IgG1, проникая вкровотокрезусположител ьного плода, осаждаются на мембране эритроцитов. В большинстве случаев именно эти субклассы антител способны вызывать гемолиз эритроцитов.

Отсутствуют однозначные данные о том, имеется ли связь между тяжестью гемолитической болезни плода и новорожденного и спектром имеющихся у матери агрессивных антител – только IgG1 или смеси IgG1 и IgG3. При этом известно, что концентрация антител в материнском и плодовом кровотоке аналогична.

По данным некоторых авторов, для развития вторичного иммунного ответа, достаточно попадания в кровоток матери 0,1 мл крови плода. Иммуноглобулины класса G вступают в реакцию взаимодействия с Fc-рецепторами фагоцитирующих клеток, в большом количестве расположенных на поверхности плаценты. Для того чтобы вызвать фагоцитоз, клетки должны нести на своей поверхности около 1000–4000 молекул IgGj и всего лишь 135–500 молекул IgG3, что характеризует более высокую агрессивность IgG3. Происходит реакция антиген-антитело. Этот процесс продолжается до тех пор, пока по закону действия масс не наступит равновесие, после чего избыток антител проникает непосредственно к плоду и частично – в околоплодные воды, где происходит их обратное связывание.

Ряд факторов влияет на способность антител вызывать внутриутробный гемолиз эритроцитов. Прежде всего, это непосредственно сама возможность антител, вызывать гемолиз эритроцитов плода, опознавать антигены эритроцитов и связываться с ними. При этом в том случае, если антигены широко представлены в тканях плода, антитела связываются именно с ними, а не с теми антигенами, которые расположены на эритроцитах.

Другим фактором, влияющим на патогенез гемолитической болезни, является специфичность антигенов. Например, антитела к антигенам системы Келл, которые экспрессируются на ранних стадиях развития эритроцитов, могут вызывать анемию путем угнетения эритропоэза или путем стимуляции иммунного разрушения клеток-предшественников эритроцитов. При этом у плода, как было уже упомянуто выше, развивается не гемолитическая, а тяжелая апластическая анемия.

Еще одним важным фактором иммунного ответа является количество антигенов, а, следовательно, плотность их распределения на мембране эритроцитов. Так, некоторые антигены, например системы Резус, хорошо экспрессируются на эритроцитах плода уже на ранних этапах беременности. Другие антигены (например, системы Лютеран) плохо представлены на клетках плода. Антитела, которые представлены на эритроцитах плода с небольшой плотностью, не способны вызывать заболевание. Так, например, тяжесть гемолитической болезни, обусловленной анти-А и анти-В антителами системы АВО, зависит от количества на эритроцитах антигенов А и В.

Кроме того, значимым фактором силы иммунного ответа является сама структура антигена. Так, антитела к антигенам, расположенным относительно далеко от двойной липидной мембраны, усиливают распознавание эритроцитов моноцитами. По этой причине, например, анти-К антитела более эффективно способствуют адгезии, фагоцитозу и лизису эритроцитов, чем анти-D-антитела.

Совокупность вышеперечисленных факторов объясняет, в том числе редкую встречаемость тяжелых форм гемолитической болезни плода и новорожденного при АВО несовместимости крови плода и матери. Она объясняется тем, что: