Используя такой благоприятный момент для нападения, несмотря на все обещания императору Максимилиану не воевать в
1519 г., великий князь Василий III направил свои войска во главе с князьями Василием Шуйским и Борисом Горбатым на запад, при этом даже не для захвата территорий или городов, а для разорения населения Великого княжества литовского, с целью ослабления экономического потенциала государства. В ходе этого широкомасштабного рейда в течение месяца были опустошены окрестности Полоцка, Витебска, Орши, Могилева, Минска, Крево, Ошмян, Медников и Вильнюса, а большое количество жителей уведено в плен.
В том же 1519 г. умер германский император Максимилиан I, ему наследовал Карл V Испанский. Это событие освободило великого князя московского от каких-либо обещаний, данных императору, а вот для Польско-Литовского государства уход из жизни этого европейского военно-политического лидера завершился еще большей изоляцией среди недружественных государств.
Даже папа Лев X готов был в большей мере решать вопрос церковной унии с Московским государством, чем с Польшей и Литвой, которые не хотели нововведений в вопросах веры из-за опасения начала в стране очередной гражданской войны. В своем письме к великому князю Василию III понтифик предполагал, что после бездетного короля Сигизмунда I Польша и Литва вряд ли останутся единым государством, и это неминуемо ослабит их не только в военном отношении, но и на политической арене. Следовательно, если агрессия Москвы распространится на собственно польские территории, то вопросы вероисповедания завоеванных христиан могут стать препятствием к их лояльному отношению к московитянам. А вот церковная уния между московской православной и римской католической церквами могла бы, по мнению римского папы, стать более привлекательной для христиан Литвы и Польши. Аналогичную позицию занимал новый германский император Карл V, политической доктриной которого был раздел Европы между Священной римской империей, Московским государством и Оттоманским султанатом.
Некоторых успехов в завоевании польских территорий достиг к тому времени и Тевтонский орден, на московские деньги нанявший в Германии 10 тысяч профессиональных воинов, которые должны были осадить Данциг (Гданьск), но великий князь московский в очередной раз подвел своих союзников. Дело в том, что длительной войны не выдерживала экономика не только Польско-Литовского государства, но и Великого княжества московского. Послу короля Сигизмунда I пану Лелюшевичу удалось в конце 1520 г. добиться в Москве перемирия на шесть месяцев, что позволило Польше в более спокойной политической обстановке решить свои вопросы с Тевтонским орденом. В то же время орден, оставшись без помощи Москвы, не сумел развить свои успехи, более того, проиграл ряд сражений и вынужден был в 1521 г. заключить с Польшей мирный договор.
Изолированность Тевтонского ордена, с трудом сохранившего Кенигсберг и свое полунезависимое состояние от Польши, заставило великого магистра и капитул искать других путей к независимости. Великий магистр Альбрехт Бранденбург-Ансбахский, познакомившись с Мартином Лютером и другими лидерами церковной Реформации в Германии, проникся идеями протестантов и решил ввести лютеранство на территории ордена, что означало полный разрыв с Римом. В 1525 г. Альбрехт заключил договор с королем Польши Сигизмундом I о создании полунезависимого светского государства – герцогства Пруссии, в котором он стал первым герцогом. Несколько позже король признал, что в случае отсутствия у герцога Альбрехта или его потомков наследников, право владения герцогством может перейти к бранденбургскому маркграфу. Именно это и произошло через сто лет при объединении Бранденбургского маркграфства и Прусского герцогства в единое государство. Таким образом, после трехсот лет Тевтонский орден (Ordo Theutonicorum), посвященный Деве Марии, прекратил свое существование, оставив некий осколок себя – Ливонский орден.
Перемирие с Литвой, видимо, было продлено, так как Москве в это время было не до войны с литовцами: через три года спокойного царствования Шиг-Алея Казань решила стать независимой от Москвы и в союзе с крымским ханом начала военные действия против войск великого князя Василия III, взяв себе в цари брата крымского хана Саип-Гирея. К войне с татарами Москва была настолько не готова, что как только войска хана Махмет-Гирея с юга, а Саип-Гирея с востока приблизились к столице, великий князь Василий III бежал в Волок Ламский «собирать полки». Руководить обороной он оставил мужа своей сестры Евдокии, крещеного татарского царевича Петра Ибрагимовича (Койдакулу).
Против московских войск вместе с крымскими татарами воевали и днепровские казаки Евстафия Дашкевича, который незадолго до этого доставил в Крым литовскую дань. Несмотря на умелые действия немецкого «пушкаря» Никласа, руководившего артиллерией Москвы, защитники города не смогли долго обороняться из-за недостатка пороха, а также начавшихся болезней от большого скопления в городе людей, спрятавшихся от татар. Закончилась осада Москвы мирными переговорами, в результате которых был подписан мир с ежегодной выплатой великим князем московским дани казанскому царю и крымскому хану.
Получив дары и обязательства великого князя бессрочно выплачивать дань, татары ушли, уведя с собой 100 тысяч пленных жителей разоренных и сожженных населенных пунктов от Нижнего Новгорода, Воронежа и Коломны до Москвы. Одна Рязань достойно выдержала все приступы татар, где опять же немецкий «пушкарь» Иордан одним выстрелом положил столько врагов, что царь Саип-Гирей и хан Махмет-Гирей решили, что лучше сохранить уже награбленное добро и многочисленных пленных, чем терять время под этим стойким городом. Наместник Рязани окольничий Хабар-Симский за то, что не поддался на уговоры татар о сдаче города, показывающих ему московскую грамоту о вечной дани Казани и Крыму, получил сан боярина (скорее всего, за то, что эта постыдная грамота великого князя Василия III осталась у него в руках).
Рязанское княжество было отнято у князя Ивана Ивановича и окончательно присоединено к Москве еще в 1517 г., когда молодой рязанский князь, желавший приобрести независимость путем женитьбы на дочери крымского хана Махмет-Гирея, был приглашен великим князем в Москву и там арестован. В Рязань был введен московский гарнизон, а мать князя Ивана Ивановича княгиню Агрипину Друцкую в 1520 г. сослали в монастырь. Во время осады Москвы татарами рязанскому князю удалось бежать, вполне возможно, что он со своими сторонниками пытался овладеть Рязанью, но история об этом ничего не упоминает. В конце концов князь Иван Рязанский прибег к защите короля польского и великого князя литовского Сигизмунда I, который предоставил ему в удел некое местечко Стоклишки неподалеку от Каунаса.
Столь сильный удар от своих бывших союзников и вассалов надолго остудил воинственный пыл великого князя московского Василия III, а в ожидании последующего набега татар он заключил в 1522 г. мирный договор с Литвой сроком на пять лет на условиях оставить каждой из сторон то, чем она владеет, и без обмена пленными. Не пожелав сразу заключить бессрочный мир, стороны пять лет спустя продлили перемирие до 1532 г., а затем еще на год – до Рождества 1533 г. Одна сторона не хотела смириться с потерями своих территорий, а другая – с упущенными возможностями расширить свою территорию за счет соседа, но сил воевать ни одно из государств не имело.
Московские правители считали все эти западные территории, принадлежавшие еще в XII в. Киевскому государству, а затем получившие самостоятельное управление, своей отчиной, выводя свою родословную от первых киевских князей. Интерес к истории в Москве был явлением распространенным, о чем можно судить по запискам имперского посла Сигизмунда Герберштейна. Он знал русский язык и поведал своему сюзерену, а затем и многочисленным читателям сведения из русских летописей – от призвания князя Рюрика до современного правления в Московском государстве великого князя Василия III. Однако исходя из тех же летописей, ни Суздальское княжество, ни Великое княжество владимирское, ни, тем более, Великое княжество московское до XV в. не владели территориями западнее Твери, Ржева, Волоколамска, Можайска, Боровска, Серпухова, так что Литва и Москва, завоевывая русские княжества, использовали право сильного, а не право наследования.