Николай V предпринимает реконструкцию старого дворца, построенного его далеким предшественником Николаем III в XIII в. на северной стороне папской базилики. Он возводит новое здание, выходящее во двор Попугая. Весь ансамбль защищен массивной стеной и башнями с бойницами. Папа поручает фра Анджелико расписать новый дворец. Его рабочий кабинет, известный сегодня как часовня Николая V, украшен великолепными фресками: житие Девы, святого Лаврентия и святого Этьена. Николай V также создает проект реконструкции античной базилики Святого Петра, которой угрожает разрушение. В 1452 году он поручает Бернардо Росселино разработать проект церкви в форме латинского креста.
Пока происходят изменения в самом папском городе, значение папства растет. Правление отмечается важными событиями: отречение антипапы Феликса V в 1449 году, торжественно отпразднованное в 1450 году, когда в святой город стекались толпы верующих, канонизация Святого Бернарда Сиенского, очень популярного в Аквиле королевства Неаполитанского, начало процесса по реабилитации Жанны д’Арк в 1452 году, восстановление дисциплины и церковная реформа, которую проводили в империи Николай де Кузанский и Жан де Капестран. За несколько лет престиж папской власти вновь обрел присущий ей до великого раскола блеск.
В политической области, вопреки желанию Альфонса Неаполитанского, в 1450 году после смерти своего тестя Висконти Франческо Сфорца становится герцогом Миланским. Император Священной Римской империи Фридрих III отправляется в Италию в 1452 году, чтобы принять из рук папы императорскую корону и получить благословение на его брак с Леонорой, дочерью короля Португальского. Кардинал Алонсо вместе со Священной коллегией присутствует при необычайном зрелище: на выходе из базилики Святого Петра император подводит своего коня к папе и держит ему стремя. Этот символический жест, которого не видели уже несколько веков, утверждает превосходство власти духовной над властью светской. Но действительное могущество императора в Италии зависит от его хороших отношений с князьями и, в частности, с могущественным королем Альфонсом. Покинув Рим, Фридрих III направляется в Неаполь, где король устраивает в его честь феерические празднества. Театральные представления, охота, пиры, балы как в вихре сменяют друг друга. Для кардинала Валенсийского, здесь присутствующего, этот неаполитанский триумф венчает дело, которому он отдал долгие годы упорного труда. Но Алонсо Борджиа — свидетель, с отчаянием наблюдающий, как на Святой Престол и христианский мир в 1453 году одно за другим обрушиваются несчастья: едва не расстроивший все замыслы заговор Стефано Поркаро, который пытался свергнуть светскую власть папы, и взятие Константинополя Магометом II.
Уже давно можно было предвидеть конец христианской империи Востока. Надежда, что Запад остановит турецкую угрозу, была похоронена с поражением короля Владислава V Венгерского в Варне, Болгария, 10 ноября 1444 года. Четыре года спустя за этим разгромом последовала катастрофа еще большая: в Косово, Сербия, Магомет II разгромил огромную христианскую армию, состоявшую из венгров, богемцев, немцев и валахов под предводительством венгерского героя Яноша Хуньяди. Папа Николай V помог Яношу Хуньяди взять реванш в Белграде. Он также предоставил свою поддержку герою Албании — Скандербегу и оказал помощь островам Кипру и Родосу, осажденным турецким флотом. Но в самой Византии император Константин XII, взошедший на трон в 1448 году, оказался неспособным организовать защиту своей столицы. Султан Магомет II взял город в блокаду, построив великолепную крепость Румели Гиссар на Босфоре. Солидарность, проявленная генуэзцами и венецианцами в последний момент, как и отправление папских галер, оказались бессмысленными: огромной турецкой стошестидесятысячной армии противостоял всего лишь гарнизон из семи тысяч человек. 29 мая 1453 года Магомет II начал штурм. Император был убит, тысячи жителей замучены, а другие угнаны в рабство.
Предупрежденный о катастрофе в конце июня, Николай V еще раз сделал попытку мобилизовать христиан, но это ему не удалось. В апреле 1454 года Венеция заключила сепаратный договор с султаном, чтобы сохранить свои владения. Генуя сделала то же самое: банкирский дом Святого Георгия, управлявший восточными территориями, попал в зависимость к султану. А что касается короля Неаполитанского, он и слышать не хотел о мире с другими государствами полуострова.
Этот мир, который папе так и не удалось установить, случился неожиданно вследствие соглашения между Миланом и Венецией в Лоди 9 апреля 1454 года. Предупрежденный Святой престол, а также Неаполь и Флоренция тут же к нему присоединились: 2 марта 1455 года Николай V приказал торжественно оповестить Рим о лиге, которую заключили итальянские государства сроком на двадцать пять лет, чтобы обеспечить «мир и покой Италии и защиту христианской веры». Этот акт оказался последним деянием папы.
События на Востоке сильно пошатнули здоровье папы. Болевший долгое время Николай V угас в ночь с 24 на 25 марта 1455 года. Для назначения его преемника 4 июня собирается конклав.
В то время Священная коллегия насчитывает двадцать членов, но пятеро из них отсутствуют: два француза — Жан Ролен, епископ Отунский, и Гийом д’Эстутвиль, два немца и венгр. Выбирать будут оставшиеся пятнадцать. Из них семеро — итальянцы: кардиналы Фиеско, Скарампо, Капраника, Каландрини, Барбо и представители могущественных римских семейств — Просперо Колонна и Латино Орсини. Еще двое с Востока — Бессарион и Исидор. Двое принадлежат к «французской нации»: Ален де Коэтиви, кардинал Авиньонский, и Гийом д’Эстен. Последние четверо — испанцы: Торквемада, Карвахаль, Антонио де ла Серда и Алонсо Борджиа.
Как обычно, происходит столкновение между сторонниками Колонны и Орсини. Кардинал Орсини может рассчитывать на голоса испанцев, которых король Альфонс пригласил, чтобы за него проголосовать. Но еще накануне открытия конклава ясно, что этого недостаточно. Ходят слухи, что папой станет венецианец Пьетро Барбо, племянник Евгения IV, потом приходят к выводу, что чаша весов склонится в сторону Доменико Капраника, но он римлянин и друг Колонны. Значит, придется выбрать нейтрального кандидата. Казалось бы, для этого подходит грек Бессарион: восемь кардиналов высказываются в его пользу. Но боятся оскорбить общественное мнение, поставив во главе римской церкви представителя Востока, который совсем недавно отрекся от раскола. Подумали также об одном из несовершеннолетних братьев не имеющего отношения к Священной коллегии Антонио де Монтефальконе. Большинством голосов был выбран «переходный папа», и это после упорного сопротивления и таинственных шушуканий, происходивших, по словам Энеаса Сильвия Пикколомини, ночью в отхожем месте!
Утром 8 апреля 1455 года кардиналы присоединяются к предложению своих коллег Скарампо и Алена де Коэтиви. Они выбирают Алонсо Борджиа «по возвышению», то есть через наследственное членство. Нет никаких сомнений, что решение принималось с учетом его возраста — семьдесят семь лет. Кардинал Валенсийский соглашается. Он объявляет, что принимает имя Каликста III.
Единственный участник конклава, которого не удивили результаты выборов, — это сам Алонсо. В глубине души он всегда был уверен, что предсказание Винсента Феррье однажды осуществится. Частенько говорил об этом со своими друзьями; Жан де Капистран упоминает об этом в 1449 году. Чтобы отблагодарить выдающегося доминиканца и выполнить его пророчество, он поспешил канонизировать его 29 июня 1455 года. Правда, процесс канонизации был устроен до выборов Каликста. Но оставалось его закрыть, и это было сделано так поспешно, что позже, при Пие II, пришлось составлять новую буллу!
Незадолго до прославления Винсента Феррье, Каликст, чтобы завершить еще один процесс, начатый его предшественником, отдал приказ о пересмотре процесса Жанны д’Арк. 11 июня 1455 года он поручил его ведение архиепископу Реймскому, которому помогали епископы Парижский и Кутанский, а также великий инквизитор, доминиканец Жан Бреаль. Через год, в результате изучения мемуаров, предпринятого следствия и консультаций 7 июля 1456 года был вынесен приговор, который признавал недействительными обвинения, выдвинутые против Жанны д’Арк, и торжественно ее реабилитировал.