Вероятно, вследствие крупного наводнения Евфрат изменил свое русло. Он протекал теперь не вдоль западной стены царского дворца, а поворачивал перед защитным валом города на восток и делал большую дугу вокруг дворцовых и крепостных сооружений, в результате чего они основательно пострадали. Только на территории между дворцом и храмом Эсагила он снова возвращался в свое старое русло.
Очевидно, к этому времени уже перестал использоваться Дом новогодних праздников, и крепостные сооружения превратились в руины. Тем не менее вид огромного города еще производил впечатление на тех, кто попадал в него, а слава о его многочисленных памятниках продолжала привлекать к нему восторженных путешественников. Геродот оставил обстоятельное описание города. Однако он уже не упоминает об украшенной цветным кирпичом Дороге процессий и о Воротах богини Иштар и не рассказывает ничего о Висячих садах. Геродот рисует также иную картину крепостных сооружений города. Но храм Эсагила, ступенчатая башня и каменный мост через Евфрат произвели на него большое впечатление. Во времена Геродота Вавилон продолжал оставаться многонаселенным городом с красивыми зданиями, и жизнь текла в нем в основном по-старому. О богатстве Вавилона свидетельствуют размеры собиравшихся персидскими царями налогов — самые большие по сравнению с другими сатрапиями. В числе доходов не последнее место занимали поступления от сельского хозяйства, так как интенсивно обрабатывавшаяся земля давала высокие урожаи.
Управление страной и высшие государственные должности переходили теперь все более и более в руки персов. По-видимому, многие переселенцы из Персии оседали в Вавилоне, так что его население стало еще более пестрым. Влияние персидских завоевателей постоянно возрастало, хотя полностью вытеснить местную традиционную культуру им не удалось. Правители Вавилона продолжали вести большое строительство. С течением времени в районе дворца, превращенного теперь в цитадель, появилось несколько сооружений, среди них — здание Ападана со многими колоннами. Высокие налоги и поставки персидским правителям постепенно привели к повышению цен и вызвали упадок торговых предприятий; лишь доходы храмов все еще оставались значительными.
Персидское господство в Вавилоне окончилось с вторжением нового завоевателя, которому была оказана восторженная встреча, как в свое время Киру. Царь Македонии Александр после победоносного похода через Малую Азию, Сирию и Египет в 331 г. до н. э. разбил персов при Гавгамелах и вступил в Месопотамию. Вавилоняне надеялись с его помощью освободиться от персидского господства и снова стать независимыми. Политика Александра, который стремился сохранять древние традиции, казалось, делала эти надежды реальными. Александр Македонский позволил торжественно провозгласить себя царем Вавилонии и признал культ Мардука. Еще во время своих первых кратких пребываний в Вавилоне он издал приказ восстановить ступенчатую башню Этеменанки, к тому времени почти полностью развалившуюся. Богатый традициями Вавилон был выбран великим завоевателем в качестве столицы своей будущей мировой империи. По возвращении из похода в Индию Александр приказал усиленно продолжать реставрационные работы в городе, и все его войско должно было участвовать в очистке зиккурата от мусора. Однако честолюбивые планы молодого царя и надежды вавилонян не сбылись — 13 июня 323 г. до н. э. Александр умер.
Найденная в Вавилоне глиняная маска сатира выполнена в эллинистическом стиле. Около 300 г. до н. э. Высота 17 см
Наследники Александра еще пытались продолжать его политику и способствовали дальнейшему развитию строительных работ в Вавилоне. Когда же бывший сатрап Александра Селевк создал свое государство, включившее Месопотамию, Иран и Сирию, Вавилон недолго оставался на положении столицы. Селевк I начал строительство новой столицы на берегу Тигра, недалеко от Вавилона, получившей название Селевкии. После того как строительство Селевкии было окончено, бóльшая часть населения Вавилона должна была переселиться туда; и число жителей в Вавилоне значительно сократилось. Вместе с тем Селевкиды не прекратили заботиться о Вавилоне. Они приступили даже к новому строительству ступенчатой башни Этеменанки, которая, впрочем, так никогда и не была закончена.
Во многих областях начало сказываться влияние греческой культуры. Особенно это стало заметно в производстве ремесленных изделий, поскольку в Вавилоне поселилось много греков. Вероятно, еще при Александре в Вавилоне был построен греческий театр — на руинах снесенной храмовой башни; он находился в районе храма Мардука, на северо-восток от него. Жречество древних храмов по-прежнему посвящало себя заботам о развитии вавилонской культуры и ее традиций. Однако вавилонская культура постепенно приходила в упадок. Так, даже клинопись употреблялась лишь изредка, а жрец храма Мардука Берос, составивший в начале III в. до н. э. историю Вавилонии, написал ее на греческом языке.
С упадком власти Селевкидов в Месопотамии Вавилон в 140 г. до н. э. попал в руки парфян, кочевого народа, пришедшего с востока и продвинувшегося до Евфрата. У берегов этой реки в течение столетий сталкивались Запад и Восток и в многочисленных битвах противостояли друг другу войска Рима и парфянских властителей. Вавилон также неоднократно становился жертвой этого столкновения, и римские войска, правда только на короткое время, вступали на землю древнего города. В 115 г. до н. э. Вавилон был завоеван римским императором Траяном, а в 199 г. н. э. — Септимием Севером. Вавилон производил тогда, видимо, еще очень большое впечатление, но уже не сравнимы с прошлыми были его великолепие и размеры. Многие войны, грабительские походы и разрушения, которые пережил город, сократили и его население. Как в политическом и религиозном, так и в экономическом отношении Вавилон, находившийся на краю Парфянского царства, уже не играл никакой роли. Его значение перешло к новому городу Ктесифону. И торговые пути переместились — они более не проходили через древнюю столицу.
В пустых кварталах оставшиеся жители построили себе маленькие примитивные жилища, в основном из обломков старых зданий. Многие некогда густо заселенные места опустели, служили кладбищами или превратились в свалки. Даже в районе крепости люди строили лишь жилые дома и хоронили мертвых. На месте старых укреплений, уже давно разрушенных, образовалось в конце концов поселение почти деревенского типа, большие площади превратились в выгоны для скота и огороды. Потомки прежнего вавилонско-арамейского населения либо смешались с пришельцами, либо ушли из этих мест, либо были вывезены в другие страны, либо были перебиты. Город все более и более приобретал облик парфянского поселения с сильным влиянием греческой культуры. Лишь немногие еще знали вавилонский язык и клинопись, которая применялась до I в. н. э. — при составлении текстов преимущественно астрономического содержания. Когда в 227 г. н. э. парфяне были разбиты династией Сасанидов, также происходившей из Ирана, для Вавилона мало что изменилось. Город был уже слишком незначительным, чтобы играть какую-либо роль в рамках сасанидской державы. Он пришел в такой очевидный упадок, что и после завоевания страны арабами в 624 г. не смог более оправиться.
Хотя через некоторое время было полностью забыто место, где находился древний Вавилон, великие достижения месопотамских народов еще долго продолжали оказывать воздействие на человеческое общество. Уже в период расцвета Вавилона многие изделия, созданные трудом вавилонян, открытия и изобретения жителей Месопотамии — благодаря торговле, а также путем войн и включения различных областей в пределы вавилонской державы — достигли отдаленных стран. Оживленная торговля с Грецией, которая велась главным образом через посредничество финикийцев, сирийцев и народов Малой Азии, сделала богатства вавилонской культуры и предметы материальной культуры, изготовленные ремесленниками Вавилона, достоянием Средиземноморья. Отсюда усвоенные здесь формы и мотивы распространились дальше; в измененном виде и едва узнаваемые они вошли в искусство и культуру многих европейских народов. Влияние вавилонской культуры распространялось и на Восток. Не только соседние области Ирана испытывали это влияние, но и в Индии проявлялись многие свойственные вавилонской культуре мотивы. Сильные экономические позиции Вавилонии во II тысячелетии до н. э. и ее большое политическое влияние обусловили широкое распространение клинописи и вавилонского языка, который приобрел тогда международное значение и находил, например, применение в сношениях с Египтом.