Великолепный столичный Петербург озадачивал его тем, что местами напоминал далекий Тобольск. За дворцами прятались серые, невзрачные домишки, а сразу за Невским проспектом начинались обширные огороды, отделенные от парадного части города длинным глухим забором. По немощеным дорогам скрипели водовозные телеги (воду из Невы развозили по удаленным улицам в белых бочках, а из Фонтанки — в зеленых). Люди же из ближних домов и прохожие набирали воду прямо из реки. Как и в Тобольске, вокруг было много солдат и каторжников. Отсюда, из петербургской пересыльной тюрьмы в Демидовом переулке, рядом с Сенной площадью, начинался тот каторжный путь, который проходил через Москву и дальше шел по знаменитой Владимирке, что тянулась значительно дальше Владимира и заканчивалась в родном городе Менделеева. А. Ф. Кони писал: «Они идут, звеня цепями, в серых войлочных шапках на полубритых головах, понурые и угрюмые, а сзади на повозках едут следующие за ними жены, часто с детьми. Отряд войск окружает эту группу. Прохожие останавливаются и подают калачи, булки и милостыню «несчастным». Они следуют на двор Петербургско-Московской дороги, где их рассадят по арестантским вагонам и отвезут в Московский пересыльный замок. Там, если только он еще жив, их встретит сострадательное участие «святого доктора» Гааза, но затем они двинутся по лежащей через Владимир дороге в Сибирь, перенося и зной и холод, скудное питание и насильственное сообщество в течение долгих месяцев пешей ходьбы, покуда не достигнут Тобольска, где Особый приказ распределит их в места назначения, и для них потянется долгая жизнь страданий, принудительной работы и сожительства с чуждыми, и нередко порочными в разных отношениях людьми». Тут надо лишь сделать поправку относительно движения этапа в Москву: арестантские вагоны появятся только через пару лет. Николаевской железной дороги пока не было, Московский вокзал еще стоял в лесах, и каторжане, которых мог встретить Дмитрий, шли в Москву пешком. Многих осужденных перед отправкой наказывали плетьми на Конной площади. Палач изготавливался, заносил плеть и давал команду крепко связанной жертве: «Поддержись, ожгу!» Дескать, подготовься, милый, соберись… Всё это были такие же привычные для города картины, как афишные тумбы, приглашающие зрителей на спектакли «Вот так пилюли, или Что в рот, то спасибо», «Дон Ранудо де Калибрадос, или Что и честь, коли нечего есть», «В людях ангел не жена, дома с мужем — сатана». В театрах ставили, конечно, и серьезные вещи, но цензура не зевала. Скажем, «Месяц в деревне» Ивана Сергеевича Тургенева потребовали переделать — заменить замужнюю героиню, увлекшуюся студентом, на вдову.

Надолго должны были запомниться Дмитрию таможенные склады и решетка чахлого скверика возле университета, где они с матерью переживали, получив решительный отказ университетского начальства принять его документы. Что делать дальше, Менделеевы не знали. Оставались Горный институт, Медико-хирургическая академия и Главный педагогический институт. Самой престижной считалась Медико-хирургическая академия, и они взяли разрешение обойти ее аудитории и лаборатории. Присутствуя в анатомическом театре на вскрытии, Дмитрий Менделеев потерял сознание. Медико-хирургическая академия отпала. Горный институт, как тогда считалось, давал довольно узкое образование. Оставался Главный педагогический институт, который в свое время закончили отец и самые лучшие учителя Тобольской гимназии. Практически все профессора института являлись совместителями, приглашенными из Санкт-Петербургского университета, что было залогом хорошего образования. Да и сам институт размещался в здании Двенадцати коллегий вместе с университетом. Но стоило матери и сыну решиться на этот выбор, как оказалось, что и туда дорога закрыта: институт набирал студентов раз в два года, 1850-й был не приемным.

Мария Дмитриевна разыскала старого студенческого друга покойного мужа Дмитрия Семеновича Чижова, служившего теперь профессором математики в университете, и попросила его о помощи. Благодаря то ли активной протекции Чижова, то ли случившемуся в институте значительному отсеву студентов, то ли тому, как близко принял к сердцу судьбу Дмитрия инспектор института статский советник Александр Дмитриевич Тихомандрицкий (судя по фамилии, земляк отца), а может быть, всему этому вместе, 1 мая 1850 года документы Дмитрия Менделеева были приняты, соискатель испытан и в августе утвержден в звании студента физико-математического факультета. Нельзя сказать, что испытания прошли гладко: средний бал составил всего 3,22. Митя так переволновался, что умудрился получить четверку по проклятой латыни и тройку по любимой математике. Русский язык — 4, физика — 3½, география — З½, история — 3½, Закон Божий — 3, французский язык — 2, немецкий — 2½.

Некоторые биографы пишут, что сразу после поступления Дмитрий сам изъявил благоразумное желание провести на первом курсе лишний год. Повторялась история с поступлением в гимназию. Институтская программа была рассчитана на два двухгодичных курса, и новоиспеченному студенту следовало выбрать одно из двух: использовать время, чтобы хорошенько подготовиться к прохождению полноценного курса, или догнать тех, кто уже год проучился. По другим сведениям, решение вернуть студента Менделеева к стартовой черте было принято руководством института по итогам первого года обучения, поскольку его успехи позволили ему занять только двадцать пятое место среди двадцати восьми сокурсников. Как бы то ни было, Мите предстояло провести пять лет в закрытом учебном заведении.

Через месяц после того, как Дмитрий стал студентом, Мария Дмитриевна умерла. Ей хватило сил ровно настолько, чтобы исполнить родительский долг в отношении младшего сына. Последние недели она прожила вместе с Лизой в комнате, снятой в Эртелевом переулке (ныне улица Чехова), поблизости от института, где учился сын. Ей было 57 лет. По строгим правилам института Дмитрий должен был ночевать только в его стенах, поэтому, пробыв возле постели маменьки в Мариинской больнице до позднего вечера, он вынужден был уйти. Мария Дмитриевна скончалась на руках у бедной также тяжелобольной Лизаньки. Осталось письмо: «Прощайте, мои милые любезные дети! Господь посетил меня и призывает в вечность. Слава Его безмерному человеколюбию, слава Его милосердию. Не долго уже мне дышать в сем мире и вас, кажется, уже более не увидеть. Да будет над вами Божие и мое материнское благословение, да сохранит вас Пречистая Матерь Божия и Ангелов мирных ниспошлет вам. Берегите себя от всякого зла и любите друг друга. Любите добро делающих и зло творящих вам, молитесь о всех. Помните, что мать ваша на земле жила для вас и не оскорбляйте моей памяти суждениями. От Бога назначена мне доля моя. Слава Его предведению. Молитесь обо мне. Тяжко душе разлучаться с телом. Тяжко матери семейства расставаться с детьми. Я любила, люблю и буду любить вас за гробом. Богу не угодно, чтоб видела вас. Одна добрая Лизанька неотлучна от меня. Помните, что она усладила последние минуты жизни моей. Митя сирота, ему также нужна помощь, не забывайте, что он вам брат. Пашу желала бы видеть и обнять, но Бог не велел, да будет воля Его».

У отца Марии Дмитриевны, доживавшего свой век в семье дочери, хранилась родовая корнильевская икона Знамения Божьей Матери. Она всегда была вместе с Менделеевыми — в Тобольске, Тамбове, Саратове и снова в Тобольске. По семейному поверью, икона охраняла детей и взрослых, а также предупреждала своим потрескиванием и миганием лампады о приближении несчастья. Большая, более аршина вышиною и почти квадратная, старинная икона, «верный список с Абалацкой Божьей Матери», была, по воспоминанию сестры Дмитрия Ивановича Екатерины, помещена в старинную серебряную, со стершейся от времени позолотой, ризу. Убрус (полотенце) под иконой был вышит жемчугом, и посредине в него был вставлен, как звезда, большой бриллиантовый перстень. После смерти дедушки икона должна была по семейной традиции перейти к его сыну Василию, но Мария Дмитриевна, добравшись до Москвы, задержала ее у себя. Она нужна была ей, чтобы перед ее скорым уходом благословить Митю. На иконе ее рукой была сделана надпись: «Благословляю тебя, Митинька. На тебе была основана надежда старости моей. Я прощаю тебе твои заблуждения и умоляю обратиться к Богу, Будь добр, чти Бога, Царя, Отечество и не забывай, что должен на Суде отвечать за всё. Прощай, помни мать, которая любила тебя паче всех. Марья Менделеева».