В 329 году до Р.Х. Александр оставил Персеполь с намерением нанести окончательное поражение Дарию, который собирал войска в Бактрии. Через две недели он овладел всей Мидией и вступил в её столицу Экбатаны. Здесь он узнал, что у Дария фактически нет боеспособного войска и единственное своё спасение он видит в бегстве. Пробыв в Экбатанах ровно столько, сколько требовали от него дела по налаживанию управления страной, Александр вновь устремился в погоню. В пути до него дошли известия, что армия Дария разбежалась, а сам он оказался в полной власти бактрийского сатрапа Бесса, который держит царя на положении пленника. Александр заторопился ещё больше. Через несколько дней изнурительной погони македонская конница настигла варваров. Все они обратились в бегство, даже не начав сражения. Убегая, Бесс и его единомышленники нанесли Дарию множество ран и бросили несчастного умирать.

Теперь для окончательной победы предстояло покорить окраинные сатрапии Бактрию и Согдиану. В начале 328 года до Р.Х. македонская армия вступила в предгорья Гиндукуша и двинулась через перевалы. Поход был чрезвычайно трудным. Глубокие снега покрывали всю землю, а жестокие морозы доводили людей до изнеможения. Войско, заведённое в эту пустынную местность без следов человеческой культуры, претерпело всё, что только можно претерпеть: голод, холод, утомление и отчаяние. Многие погибли от непривычно холодного снега, многие отморозили ноги, другие ослепли от нестерпимого блеска. Миновав горы, Александр вступил в пределы Бактрии. Войско Бесса состояло из 8 тысяч вооружённых, бактрийцев. Узнав о приближении Александра, все эти воины покинули вождя и разбежались по своим сёлам. Сам Бесс, с кучкой оставшихся ему верными друзей, бежал за Амударью и стал в Согдиане собирать новое войско. Александр устремился вслед за врагом и с ходу форсировал Амударью. Главные военачальники Бесса, увидев, что стремительного продвижения македонцев не могут остановить никакие препятствия, схватили своего предводителя и привели его, скованного, к Александру. Царь почтил их дарами, а Бесса передал для казни брату Дария.

Из Бактрии весной 327 года до Р.Х. македонцы пошли войной на Индию. Переправившись за 10 дней через Гиндукуш, войско повернуло на восток к верховьям Инда. Тут его встретили некоторые из индийских князей. Все они добровольно признали власть Александра и обещали впредь быть его союзниками. Александр без труда форсировал полноводный Инд и приблизился к Гидаспу (Джелуму). Уже было известно, что по ту сторону реки со всем своим войском расположился тамошний царь Пор, решивший не пускать врагов в свои владения или напасть на них во время переправы. Против того места, где царь увидел лагерь Александра, он стал с главными силами сам, а по другим местам, где легко было пройти через реку, разослал сторожевые отряды, каждый под командой особого начальника. Пор рассчитывал, что таким образом не позволит македонцам переправиться.

Александр дождался бурной, безлунной ночи, взял с собою часть пехоты, отборных всадников, прошёл далеко вперёд и форсировал реку там, где его не ждали. Пор двинулся со всем своим войском навстречу. Под его командой было больше 50 тысяч пехоты, около 3 тысяч конницы, больше тысячи колесниц и 130 слонов. Всадников он поместил на флангах, а слонов, в их грозном воинственном уборе, — с фронта, на равных промежутках друг от друга. Между животными он выстроил пехотинцев. Вся расстановка в целом напоминала укреплённый город: слоны стояли как башни, солдаты между ними играли роль простенков.

Битва началась стремительной атакой македонских всадников. На обоих флангах они одержали победу над конницей индов, а затем, развернувшись, ударили с флангов на построение пехоты. В ту же минуту фаланга пошла на слонов, кидая дротики в их воинов и поражая самих животных. Слоны, засыпанные тучей дротиков и покрытые ранами, обезумели от боли. Инды, ходившие за ними, не могли уже их удержать: повернув, слоны неудержимо понеслись на своих, топча и давя их ногами. Тем временем македонская конница обошла индов и ударила им в тыл. В сражении полегло не менее 20 тысяч пехотинцев-индов и все 3 тысячи их всадников. Были изрублены все их колесницы, перебита треть слонов, оставшиеся 80 достались победителям. Среди убитых были два сына Пора и многие из его командиров. Сам он доблестно сражался на огромном слоне и, только совершенно обессилев от ран, сдался в плен. Александр отнёсся к нему с величайшим почтением и в знак уважения к его мужеству вернул ему его царство в качестве сатрапии.

После этой блестящей победы Александру покорились все земли между Гидаспом и Анесином (Чинабом). Править ими он поручил Пору. Царь неудержимо стремился дальше на восток, но стало известно, что за последней, пятой, рекой Пенджаба — Гифасом (Сатледжем) — лежит богатая страна, которую населяют храбрые и воинственные люди. Узнав об этом, македонцы пали духом. В лагере стали собираться сходки. Те, кто был посмирнее, только оплакивали свою участь, но другие твёрдо заявляли, что не пойдут дальше за Александром. Когда царь узнал об этом, он созвал военачальников и стал делиться с ними своими планами. Но всё его красноречие не произвело на них никакого впечатления. Его старые сподвижники, его прежние верные друзья, разделившие с ним все тяготы беспримерного похода, теперь дружно восстали против царя. Они говорили, что войско устало и нет такой силы, которая может увлечь его в новый поход, что необходимо наконец сделать остановку и не требовать от людей больше того, что они уже совершили. Раздосадованный Александр распустил собрание. Через три дня он велел объявить войску, что согласен повернуть обратно. Решено было плыть вниз по Гидаспу до Аравийского моря, а потом, двигаясь вдоль берега, возвратиться в Вавилонию.

На Гидаспе было построено около 2 тысяч кораблей, удобных для перевозки лошадей и войска. Возвращение македонской армии фактически являлось новым завоевательным походом. Все племена и народы, проживавшие по Инду, были покорены; одни сдались без сопротивления, другие были сокрушены в бою. Выдержав много сражений, македонцы опустились до места впадения реки в Индийский океан. Александр велел строить здесь город и верфь. Часть воинов он отправил на запад вдоль побережья, разведать путь, по которому предстояло идти. Как раз наступило время, неудобное для плаванья — подули сильные противные ветры, при которых рискованно было выходить в море. Царь оставил флот под командованием Неарха неподалёку от устья реки в Паталах, велев ему дожидаться подходящего времени, а сам с остальными воинами начал тяжёлый поход на запад вдоль берегов Аравийского моря. Путь Александра лежал через дикие и бесплодные земли, местное население никогда ещё не знало над собой власти царей, и его предстояло покорить. Все страдания, которые перенесло македонское войско в Азии, померкли перед тяготами этого последнего перехода. Жгучий зной и полное отсутствие воды погубило многих людей и ещё больше животных, Дороги как таковой не было. Солдаты шли по неутоптанному песку, проваливаясь в него, как в рыхлый снег. Длинные переходы очень утомляли войско, но потребность в воде гнала и гнала вперёд. Когда кончился хлеб, солдаты стали резать лошадей и мулов. Из-за нехватки животных невозможно стало везти больных и ослабевших. Поход совершался с великой быстротой, и этих несчастных просто бросили в песках на произвол судьбы. Говорили, что никогда ещё ни ассирийскому, ни персидскому войску не удавалось пройти этой дорогой. Александр был первым, кто провёл по ней большую армию, но и он не раз был на волосок от гибели. Наконец он прибыл в Пуру, столицу Гедросии, и дал войску отдых. Здесь македонцев поджидали большие запасы продовольствия, привезённые из Арианы, Парфии и Гиркании. Сюда же вскоре прибыл Неарх, благополучно совершивший своё плавание по морю. Отдохнувшее войско через Карманию двинулось в Персию. По дороге царь принимал сатрапов и жалобы на них. Многих из них тут же казнили по приказу Александра.

В 326 году до Р.Х. войско добралось до Вавилона. Здесь Александр застал флот Неарха, поднявшийся из Персидского залива вверх по Евфрату. Царь велел строить ещё корабли и нанимать корабельщиков. У Вавилона была вырыта гавань, где могла пристать тысяча военных судов. Сюда начали сходиться войска из всех сатрапий, поскольку Александр думал уже о новом походе — на этот раз в западные страны. По своей грандиозности он должен был превзойти восточный: покорив арабов, Александр предполагал переправиться в Африку, пройти все просторы Нумидии, захватить Карфаген, переправиться в Испанию, выйти мимо Альп к побережью Италии и возвратиться через Эпир в Македонию.