Солнечный ключ к генетическим часам

В 1971 году знаменитый американский генетик Сеймур Бензер и его коллега по Калифорнийскому технологическому институту Рон Конопка изучали регуляцию циркадного ритма у классического объекта генетики — мушки-дрозофилы. Ее естественный цикл активности, как и следовало ожидать, 24-часовой. Но Бензер и Конопка выявили мутантов с 19- и 29-часовыми циклами, а также совсем аритмичных мух, у которых периоды сна и бодрствования чередовались и вовсе случайным образом. Поиск месторасположения всех трех мутаций привел к одному и тому же участку Х-хромосомы, который исследователи назвали Per (от слова period). Это был первый идентифицированный «часовой» ген. Впоследствии оказалось, что Per работает и во внутренних «часах» млекопитающих и что вообще-то генов, участвующих в регуляции суточного ритма, довольно много.

Буквально в последние годы ученым удалось понять, как эти гены взаимодействуют между собой, то есть как фактически сконструировано устройство наших внутренних часов. Выяснилось, что, как и многие придуманные человеком часы, они основаны на колебаниях в системе с отрицательной обратной связью. Только в клеточных часах роль маятников выполняют молекулы внутри каждой клетки нашего организма. А как эти клеточные часы синхронзируются между собой и с реальным временем суток?

«Службу точного времени» нашего тела удалось найти в 1972 году американцам Роберту Муру и Виктору Эйхлеру. Им оказалось супрахиазматическое ядро (СХЯ) — скопление примерно из 20 000 нейронов, расположенное в самом основании гипоталамуса, прямо над перекрестом зрительных нервов. Непрерывно получая зрительную информацию, СХЯ «привязывается» к текущему времени суток и в нужный момент шлет сигнал в расположенный поблизости эпифиз — мозговую железу, вырабатывающую гормон сна мелатонин. Залп мелатонина вызывает засыпание, перестраивая всю деятельность организма и синхронизируя тем самым собственные ритмы клеток разных тканей. Впрочем, кроме мелатонина и другие химические сигналы от СХЯ активируют синтез в гипофизе адренокортикотропного гормона, который называют «гормоном гормонов». Он управляет работой коры надпочечников и секрецией всего букета вырабатываемых сигнальных веществ. Симфония гормонов, согласованно меняющих свои концентрации, опять-таки позволяет синхронизировать собственные циклы клеток.

Исследователи подозревают, что у СХЯ есть и другие пути выполнения этой задачи, но в любом случае все это пока остается общими схемами. Детальный механизм влияния СХЯ на клеточные часы на уровне молекулярных взаимодействий еще предстоит расшифровать.

Споря со временем

Таким образом, суточный ритм задается совместной работой автономных молекулярных часов и специального органа, согласующего их с астрономическим временем. Но известно, что любые физиологические показатели у человека варьируются в самых широких пределах. И система регуляции циркадного цикла не является исключением.

Существование «жаворонков» и «сов» — иными словами, разных типов суточной активности — всего каких-то несколько десятилетий назад было предметом яростных споров. В солидных исследованиях серьезно утверждалось, что никаких «сов» нет, а есть только неорганизованные люди, пытающиеся оправдать свой нездоровый образ жизни. Сегодня то, что пик активности у разных людей приходится на разное время суток, можно считать экспериментально доказанным фактом. Не далее как в этом году исследователи из Университета Альберты в Эдмонтоне (Канада) обнаружили, что у тех испытуемых-добровольцев, которые сами относили себя к «жаворонкам», возбудимость нервных путей внутри головного мозга максимальна около 9 часов утра, а затем постепенно снижается в течение дня. У тех же испытуемых, которые считали себя «совами», мозг оказался наиболее возбудим около 9 вечера. Возбудимость нервных путей — сугубо физиологическая характеристика, мало зависящая от воспитания или неорганизованности. Впрочем, годом раньше ученые из британской Медицинской школы Суонси показали, что «жаворонки» и «совы» достоверно отличаются друг от друга временем наибольшей и наименьшей активности ряда генов, в том числе, кстати, и генов Per.

После длительного авиаперелета «внутренние часы» человека оказываются в резком разладе с местным временем. Однако если это происходит не слишком часто, организм быстро подстраивается под нужный ритм. Фото: CORBIS/FOTO SA

Вероятно, «жаворонки» и «совы» — это своеобразный след эволюционной истории человеческого рода. Как известно, вид Homo sapiens принадлежит к настоящим обезьянам — группе сугубо дневных животных, активных исключительно в светлое время суток. Это «фамильная черта» обезьян, отличительный признак, который во многом сформировал их облик и предопределил их дальнейшую эволюцию. Но именно им обезьяны выделяются на фоне подавляющего большинства млекопитающих (в том числе своих ближайших родичей — лемуров), эволюционно формировавшихся именно как животные сумеречные и ночные. В результате в генетическом наследии человека хранятся фрагменты двух программ суточной активности — более древней «млекопитающей» и сменившей ее «обезьяньей». У большинства (примерно 80%) людей они не только не мешают друг другу, но и придают своим владельцам запас лабильности: такие люди могут (с большим или меньшим трудом) приспособиться к любому распорядку дня. Многие из этих счастливцев, будучи «отпущены на свободу», предоставлены сами себе в выборе режима, быстро возвращаются к естественному для них ритму (кстати, многие подопытные Ашоффа говорили о приятном ощущении свободы во время эксперимента), но в общем подъем и отбой в любое постоянное время не причиняют им дискомфорта.

Хуже обстоит дело с той относительно небольшой частью человечества, которая не в состоянии перестроить свой циркадный ритм. Впрочем, для стопроцентных «жаворонков» все тоже неплохо — современная цивилизация живет в более-менее подходящем для них режиме. Гораздо хуже приходится противоположному типу — прирожденным «совам». С раннего возраста и до выхода на пенсию им приходится жить в режиме, абсолютно несовместимом с их естественным ритмом. В детстве каждый их день начинается мучительным пробуждением, сомнамбулическим завтраком и одеванием под окрики раздраженной мамы, а заканчивается тем, что взрослые бесцеремонно прерывают игры на самом интересном месте и отправляют их на долгое неподвижное лежание в темноте в ожидании сна, который вовсе и не думает приходить. Став взрослыми, они осваивают искусство находить какие-то лазейки в мире чужого времени и на полную катушку использовать имеющиеся отдушины — выходные, отпуска и т. д. Некоторым удается даже найти социальные ниши, позволяющие им существовать в более приемлемом режиме (от ночного сторожа до вольного художника — современное общество порождает их не так уж мало).

Многолетнее постоянное насилие над собственным циркадным ритмом (как и над любой другой физиологической системой) не может пройти даром. Систематических исследований того, какие последствия для здоровья влечет хронический конфликт между внутренним и навязанным извне ритмом, пока не проводилось. Ведь, как уже говорилось, само существование «жаворонков» и «сов» до недавнего времени было предметом дискуссии. Но согласно выборочному исследованию Института сомнологии в Беркли (Калифорния), среди тех опрошенных, кто причислял себя к «совам», 52% страдали хроническими заболеваниями (среди «жаворонков» — 24%). 62% «сов» (и только 11% «жаворонков») в той или иной мере страдали расстройствами нервной системы. Соотношение страдающих депрессией достигало 1:40.

Сегодня эта проблема активно обсуждается, причем не только среди медиков: общество начинает осознавать, что, заставляя значительную часть своих членов жить в противоестественном для них ритме, оно, помимо всего прочего, сильно снижает продуктивность их труда.

Стрелки внутри организма