Металлоэластаза

—

—

Альвеолярные макрофаги (новый синтез)

Эластин

TIMP** и α ₂-макроглобулин

Металлоколлагеназа

—

—

Специфические гранулы нейтрофилов

Коллаген

TIMP и α ₁-макроглобулин

* АГН — азурофильные гранулы нейтрофилов.

** TIMP — тканевый ингибитор металлопротеиназ.

 Таблица  1-4. Антипротеиназы

Обозначение

Хромосомный регион

Молекулярная масса, kDa

Клетки происхождения

Связывание

α ₁-Антитрипсин

14q 31–32

52 (12)

Гепатоциты и альвеолярные макрофаги

Эластазы

α ₁-Антихимотрипсин

14q 31–32

68 (26)

Гепатоциты и альвеолярные макрофаги

Катепсин G, химазы тучных клеток

α ₂-Макроглобулин

12p 12–13

720

Гепатоциты и альвеолярные макрофаги

Широкий спектр человеческих и бактериальных протеиназ, вирусов, бактерий

Антилейкопротеиназа

—

—

Клетки бронхиального эпителия

Эластаза, катепсин G

Примечание. В скобках указан молекулярный вес углеводных цепей в общем молекулярном весе гликопротеинов.

Активированные нейтрофилы высвобождают кроме серинэластазы еще и катепсин G, протеиназу3 и азурофилин из азурофильных гранул (см. табл. 1-3), и все четыре энзима поражают эластическую структуру легкого [17]. Активированные нейтрофилы аккумулируются в легких курильщиков, так же как у пациентов с ХОБЛ. Кроме этих «эндогенных» протеиназ при инфекциях бронхиального дерева из разрушенных бактерий высвобождаются высокоактивные бактерийспецифические протеиназы, которые принимают участие в разрешении рецидивирующего воспаления при ХОБЛ. Такие защитные функции в легких осуществляются антипротеиназами (см. табл. 1-4).

Благодаря накопленным знаниям с помощью молекулярно-генетических методов были изучены еще два потенциальных гена риска для заболеваний легких - альфа₁антихимотрипсин (АСТ) и альфа₂макроглобулин-ген (А2М).

АСТ - это ингибитор серинпротеиназы с до конца не известной физиологической функцией у человека. Это гликопротеин острой фазы, который ингибирует химазу тучных клеток и катепсин G (см. табл. 14). Он кодирован геном, принадлежащим к генной семье альфа₁антитрипсина в регионе q31 - q32 14й хромосомы и удален от ААТгена не далее чем на 130 базовых пар [49]. По многим причинам его причисляют к потенциально новым генам риска респираторных заболеваний. Он ингибирует продукцию супероксида в нейтрофилах, регулирует их хемотаксис, индуцированный катепсином G, и стимулирует продукцию протеинов острой фазы после связывания с катепсином G [24]. Описан частичный АСТдефицит среди шведского населения (практически у каждого 200го жителя). Гомозиготы этой дефектной аллели пока не найдены, а гетерозигота для дефектной аллели ассоциируется с нарушениями функции внешнего дыхания [39]. У некоторых пациентов с АСТдефицитом были обнаружены сочетания криптогенного цирроза печени с ХОБЛ. Далее с помощью PCRамплификации и прямого секвенирования были обнаружены мутации АСТгена, которые ассоциировались с аномалиями на других протеинах при ХОБЛ. Была установлена точечная мутация Pro229 - Ala, затем Len55Pro молекулярного базиса первых известных дефектов фенотипа альфа₁антитрипсина. Эта мутация была обнаружена в семье с тяжелым течением ХОБЛ в трех поколениях.

А2М - это ингибитор протеиназ, который появляется в сыворотке человека в высоких концентрациях (8 - 10% от общего количества протеинов). У человека он не является протеином острой фазы, синтезируется в гепатоцитах, альвеолярных макрофагах и фибробластах. А2М ингибирует намного более широкий спектр протеолитических энзимов, чем альфа₁антитрипсин и АСТ, а именно все протеиназы человеческого и бактериального происхождения [4]. Человеческий А2Ммономер кодируется геном на хромосоме 12, который принадлежит генному комплексу с еще как минимум двумя близкородственными генами [12]. А2Мген крысы и человека клонирован и частично секвенирован, так же как и А2Мрецептор. В то время как уже известны его структура и механизмы влияния in vitro, физиологические функции его in vivo пока не до конца ясны. Он ингибирует практически все протеиназы и рост Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcenscens, Influenzaviren, что соответствует функциям примитивной защитной молекулы и универсального ингибитора протеиназ. Факт его локальной и регулируемой экспрессии в легких благодаря альвеолярным макрофагам позволяет предположить, что при определенных условиях в нем испытывают нужду высвобождаемые через рецептор протеиназы для процесса комплексирования и элиминации. А это, в свою очередь, должно приводить к тому, что хронические воспалительные процессы и структурные изменения в легких, согласно протеиназно-антипротеиназной теории, должны уменьшаться. В настоящее время отсутствуют исследования А2М, подтверждающие конкретные клинические проявления генетического дефекта этого протеина. Имеются данные о больных с ХОБЛ и частичным А2Мдефицитом в комбинации с дефектом субклассов иммуноглобулина G, хотя неясно, причиной или следствием тяжелого состояния больных является А2Мдефицит.

type: dkli00014

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ПРОДУКЦИИ ИММУНОГЛОБУЛИНА Е

Атопия - это сложное болезненное состояние, при котором клинической манифестацией являются БА, нейродермит, аллергический ринит с наличием аллергенспецифических IgEантител и повышенного содержания IgE в сыворотке. Хотя генетические элементы атопии до сих пор полностью не изучены, семейная агрегация атопий четко прослежена [51]. Дети с родителями без атопии отягощены в 15% наблюдений, с одним родителем с атопией - в 30%, а с двумя - в 50% случаев. Появление специфических IgE ассоциируется с главным комплексом гистосовместимости (ГКГ). Среди людей с уровнем IgE ниже 60 МЕ/ml (примерно 70% населения) атопия встречается приблизительно в 5%, при уровне 200 - 450 МЕ/ml (10% населения) - в 40%, а выше 450 МЕ/ml - практически в 100% случаев. Общий уровень сывороточного IgE контролируется одним или многими генами, что было доказано в экспериментах на животных. Во многих семьях с атопией проводились анализы сцепления и была доказана тесная связь IgEответа с маркером D11S19 на хромосоме 11q [8]. Для выявления более точной локализации пытаются применять позиционное клонирование.

type: dkli00015

ЗАЩИТНЫЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЛЕГКИХ

Система защиты легких сложна и до сих пор не до конца понятна. Но два аспекта: антимикробные протеины фагоцитов и селективные состояния недостатка иммуноглобулинов - являются очень интересными.