Василий воспользовался периодом мира с востоком и западом для того, чтобы уничтожить небольшую Псковскую республику. Он действовал так, как его отец в Новгороде. Вначале был снят вечевой колокол. Затем Василий торжественно вошел в город (1510 год). Псков и его земли перешли в подчинение Москве, представители верхних слоев населения выселены и частично заменены московскими семьями, которые разместились в центре города. Одновременно были усилены укрепления, поскольку город находился непосредственно на ливонской границе. Это расширение границ Москвы заставило Сигизмунда I польского и литовского вновь, как и в 1507 году, заключить союз против Москвы с крымским ханом. В 1512 году между соседями разразилась новая война, и в 1514-м Василию III удалось завоевать и удержать за собой город и крепость Смоленск на Днепре, несмотря на то, что немного позже, 8 сентября 1514 года, москвитяне потерпели тяжелое поражение под Оршей. И в Смоленске великий князь московский выселил непокорных ему жителей и заменил их москвитянами. Война продолжалась еще в течение нескольких лет, но ни одна из сторон не одержала решительной победы. Только в 1522 году было заключено перемирие, рассчитанное вначале на пять лет, в результате которого граница 1508 года была в значительной степени восстановлена, однако Смоленск остался в руках Москвы. Попытки Василия выйти из затруднительного положения с помощью конкретных договоренностей с императором Максимилианом, магистром Ливонского ордена, герцогом Альбрехтом фон Бранденбург-Ансбахом, с Ганзой, которые принесли бы ему облегчение, потерпели неудачу. На «Венском конгрессе» 1515 года император пришел к соглашению с Ягеллонами. Посол императора Сигизмунд фон Герберштейн, который в 1516 году прибыл в Москву и воспоминания которого стали источником многих ценных сведений, теперь взял на себя посредничество, которое, однако, успеха не имело. Преемник Максимилиана Карл V, вступивший на престол в июне 1519 года, взял посредничество на себя, и в конце концов оно привело к прямым переговорам и заключению мира между соседями. Впрочем, Василий III был разочарован тем, что император больше не поддерживал его. Когда польско-литовское государство принудило магистра Ливонского ордена поставить Пруссию в ленную зависимость от Польши, а Сигизмунд сделал своего племянника Альбрехта фон Бранденбурга первым герцогом секуляризованных земель Ордена, Василий III с тревогой заметил, что власть польско-литовского государства возросла, а в 1529 году оно присоединило к себе последние остатки земель ленного герцогства Мазовии. Поэтому он согласился продлить заключенное в 1522 году перемирие лишь до Рождества 1533 года.

Во внутренней политике Василий придерживался курса, начатого отцом. Его также не миновали распри с собственными братьями. Наиболее честолюбивый среди них, Юрий, князь Дмитровский, как и двое старших братьев, поддерживал связи с Литвой. В 1521 году Василий, брак которого оставался бездетным, был вынужден назначить его престолонаследником, поскольку юный Дмитрий, удерживавшийся в заточении, умер. Однако московское высшее боярство и митрополит уговорили его пойти на развод. В январе 1526 года Василий III женился на Елене Глинской, дочери князя Василия Глинского и племяннице князя Михаила. 25 августа 1530 года она родила сына, который был назван в честь деда Иваном (Иоанном, как он сам себя всегда называл), а в 1532 году второго сына, Георгия (Юрия). Так было обеспечено престолонаследие. Князю Юрию Дмитровскому пришлось распрощаться с надеждой стать великим князем.

В сентябре 1533 года великий князь во время путешествия на север своего царства заболел, с большим трудом смог вернуться в Москву и после пострижения в монахи умер 3 декабря 1533 года. В течение 28 лет своего правления он сумел, в основном, сохранить наследие своего отца, присоединением Смоленска расширил свои владения, а внутри государства укрепил также великокняжескую власть. Василий не входит в число наиболее видных московских великих князей, однако он все же полностью справился со своими историческими задачами.

К моменту смерти великого князя Василия III его старшему сыну и наследнику Ивану едва минуло три года. Умирающий не подумал о том, чтобы составить письменное завещание. Составленное ранее завещательное распоряжение, утратившее смысл после его повторной женитьбы, было отменено и уничтожено, а обсуждению вопроса о новом завещании положила конец смерть великого князя. Сообщалось лишь об устных высказываниях, в которых Василий III вручал великую княгиню и обоих малых сыновей покровительству прежде всего князя Михаила Глинского. Тотчас же после смерти правителя митрополит Московский Даниил, присутствовавший у смертного одра, привел обоих братьев покойного, князя Юрия и князя Андрея, к присяге на верность юному наследнику, Ивану IV. В Благовещенском соборе, в присутствии митрополита, духовенства, бояр и большой массы народа, под звуки хоралов мальчик был торжественно провозглашен новым московским правителем и благословлен митрополитом.

Власть взял в свои руки совет регентства во главе с великой княгиней Еленой. Он продолжал внутренний и внешнеполитический курс Василия III, однако имели место и некоторые значительные изменения. Прежде всего, митрополит совместно с боярской думой способствовал освобождению князей Ивана и Андрея Шуйских, заключенных в тюрьму еще при Василии. Никто не мог предположить, что эти двое, а также их родные и сторонники составят клику, которая вскоре будет играть значительную роль на политической арене и в ходе последующих десятилетий принесет Москве немало бед. В то время как митрополит, решившись на подобную меру, надеялся обеспечить правительству и малолетнему великому князю поддержку со стороны всех существовавших в государстве сил, оба князя Шуйских немедленно после освобождения начали плести интриги, в которые втянули деверя регентши, князя Юрия. Андрей Михайлович Шуйский проговорился о состоявшемся заговоре великой княгине Елене в надежде завоевать этим ее доверие. Попытка не увенчалась успехом, и Андрей Шуйский был вновь заключен в тюрьму. Это была не единственная интрига при великокняжеском дворе. Различные боярские группировки враждовали между собой, а все вместе пытались поколебать позиции Михаила Глинского, ставшего наиболее влиятельным государственным деятелем. Одному из них, князю Овчине-Телепневу-Оболенскому, удалось приблизиться к великой княгине и завоевать ее симпатию. Предполагается, что орудием была при этом его сестра Аграфена Челяднина, нянька и воспитательница малолетнего Ивана IV, и это представляется вполне вероятным. Отношения между Михаилом Глинским и Оболенским обострились до такой степени, что Елена была вынуждена сделать выбор между двумя соперниками. Она выбрала Оболенского. Злые языки утверждают, что она состояла с ним в связи. В августе 1534 года Михаил Глинский был арестован и вскоре умер. Елена приняла меры и против других высокопоставленных лиц. После бегства князя Семена Бельского в Литву она отдала приказ об аресте его брата Ивана и других членов семьи, в том числе бывшего близкого друга Василия III, богатого боярина Михаила Воронцова. Ее деверь, князь Юрий, также был арестован. Даже самый младший брат Василия, князь Андрей, игравший наименее значительную роль, в преддверии угрозы вооруженного столкновения был вместе с женой и сыном Владимиром арестован при драматических обстоятельствах, а ряд его сторонников были казнены. Впрочем, уже полгода спустя Андрей был освобожден из тюрьмы, однако содержался под строгим надзором. Все подобные меры предпринимались с целью подавить и запугать внутреннюю оппозицию и положить конец интригам и групповщине, поскольку ситуация становилась небезопасной и для внешнеполитического положения великого княжества.

Возможность бегства представителей высшей знати, таких, как князья Бельские, в Литву существовала всегда. Бельские происходили из дома Ягеллонов и были вполне способны склонить короля Сигизмунда I к нападению на восточного соседа. Период перемирия между соседями истек к Рождеству 1533 года, никакого договора между ними не существовало, и ситуация была чревата опасностью. Сигизмунд I по своей натуре не был воинственным и не стремился к новым вооруженным столкновениям. Однако надменный тон, взятый Москвой по отношению к польско-литовским послам, возможно, под влиянием Михаила Глинского, первоначально игравшего в стране роль вершителя судеб, вызвал раздражение литовских магнатов. Именно они принудили Сигизмунда нанести удар. Летом 1534 года крупный литовский полководец Георг Радзивилл совместно с крымскими татарами перешел в наступление на московские приграничные земли. Это послужило началом третьей за четверть века войны между двумя соседями. Впрочем, она протекала отнюдь не так, как предполагали литовцы. Города и крепости оказывали сопротивление; лишь сельские земли подвергались разграблениям и пожарам. Москвитяне не только объединились для сопротивления, они, со своей стороны, нападали на литовские территории. То же самое повторилось и в 1535 году. Литовцам, которые были вооружены и экипированы лучше, более современно, удалось занять некоторые небольшие города, среди них Гомель. Однако москвитяне со всей поспешностью возвели несколько крепостей и к началу 1536 года были в состоянии отражать литовские атаки. Литовским завоевателям пришлось распрощаться с надеждой на возврат Смоленска и в феврале 1536 года начать мирные переговоры. Переговоры растянулись на целый год. 17 февраля 1537 года было заключено новое перемирие, вначале на пять лет. Москва сохранила за собой Смоленск. Что же касалось прочих земель, то было достигнуто соглашение об установлении новой границы, которая давала некоторый выигрыш в территории. Москва утвердила свои позиции. Не могло быть и речи о том, что опекунство было слабым.