Тем временем в конце мая вице-король Перу отправил в Панаму и Мексику срочные сообщения о том, что Кавендиш плывет на север. Президент Панамы снарядил два судна и послал своего сына, Кристобаля де Мендоса, вдогонку врагу, но последний опережал его почти на две недели. Вице-король Новой Испании получил письмо из Перу в середине октября, но к тому времени англичане уже успели напасть на его беззащитное королевство.

19 июля Кавендиш подошел к 120-тонному испанскому кораблю вблизи порта Акахутла и без особых трудностей захватил его. На этот раз пираты не могли похвастать богатой добычей, но на судне англичане пленили одного из штурманов манильских галеонов, француза, которого называли Мигель Санчес. Будучи подвергнут пытке, Санчес сообщил Кавендишу, что в этом году ожидается прибытие двух галеонов с Востока. Со слов Санчеса, галеоны никак не могли достигнуть берегов Новой Испании до ноября, что означало, что у англичан было вполне достаточно времени, чтобы выбрать удобное место и выжидать добычу. Едва Кавендиш уничтожил свое первое трофейное судно, предав его огню, как 20 июля пираты заметили на горизонте другой корабль, который также с легкостью захватили. Судно, большинство членов команды которого сбежали на берег, недавно покинуло порт Акахутла и держало курс на север, с тем чтобы распространить весть о приближении пиратов. В отличие от Дрейка, который просто отпускал трофейные корабли, Кавендиш сжигал их, и участь последнего не явилась исключением.

Будучи абсолютно уверенным в том, что весть о его приближении еще не достигла берегов Мексики, Кавендиш решил последовать примеру Дрейка и совершить набег на незащищенный порт Гуатулько. 5 августа английская эскадра бросила якорь в устье реки Копалита и снарядила пинас с 30 людьми, который на рассвете следующего дня должен был войти в Гуатулько. Хотя торгово-стратегическая значимость порта со дня посещения его Дрейком продолжала снижаться, в нем все еще проживало несколько сотен жителей и имелась небольшая сеть торговли. Помимо этого, он использовался как склад для китайских товаров, привезенных из Акапулько и незаконно переправляемых в Перу. Незадолго до прибытия Кавендиша два перуанских судна заходили в него и произвели обмен крупной партии китайского товара на серебро. Хуан де Ренхифо, новый алькальд-мэр, очевидно, нагрел руки на этой контрабандной сделке и был обрадован, заметив еще одно судно, входящее в залив. Единственным судном, стоящим в порту в это время, был 50-тонный барк из Акахутлы, груженный какао.

Первым делом каперы захватили барк с какао, стоящий на якоре. А затем, стреляя в воздух из мушкетов и аркебуз, высадились на берег и с легкостью взяли город. В то время как большинство жителей убежали в окрестные леса, Ренхифо попал в плен. Добыча оказалась весьма скудной. Летописец Кавендиша сообщает, что в городе было около ста хижин, плетенных из соломы, церковь и большой таможенный склад, заполненный какао и индиго. Корсары предали огню город и осквернили церковь.

На следующий день, 7 августа, два судна Кавендиша вошли в порт, и вся команда высадилась на берег. Взяв с собой 30 человек, Кавендиш направился разорять и сжигать сельские поселения в радиусе нескольких миль. Перед тем как покинуть Гуатулько, англичане сожгли барк с какао и попытались уничтожить большой деревянный крест, стоявший на берегу. Согласно данным испанских историков, "Санта-Круз" чудом остался цел и невредим после того, как пираты набросились на него с факелами, топорами и пилами, а затем попытались вырвать его с помощью своего флагманского корабля и веревки.

В наши дни довольно трудно провести черту между реальностью и легендой в вопросе о судьбе креста "Санта-Круз". Претти вовсе не упоминает об этом инциденте. История подробно изложена Франсиско де Бургоа, который утверждает, что видел "expedientes", в своем количестве превышающие две тысячи инфолио (формат 1/2 листа), составленные приблизительно в 1610 году по просьбе епископа Оахаки и содержащие свидетельства людей, которые находились в Гуатулько во время нападения Кавендиша. Инцидент также подробно описан в повествовании Хуана де Торквемады ("Monarchia Indiana").

Как предполагается, крест был привезен и установлен в Гуатулько задолго до конкисты. После того как он чудом уцелел после надругательств пиратов-"еретиков", его почти полностью разобрали по частям охотники за сувенирами, после чего в 1612-м или 1613 году епископ приказал перевезти его в Оахаку. Позднее из дерева были сделаны кресты меньшего размера, одному из них, который находится в часовне собора Оахаки, и по сей день поклоняются прихожане. Этому кресту приписывается множество чудес. Как предполагалось, он помогал и был особенно эффективен при лечении патологий беременности и дефектов речи. История варварского надругательства над крестом повторялась и изменялась впоследствии многими авторами, некоторые из них даже путали Кавендиша с Дрейком и другими пиратами.

12 августа Кавендиш покинул разоренный порт и, продвигаясь вдоль западного побережья, миновал Акапулько. Этот город не представлял большого интереса для пиратов, и к тому же мог быть хорошо защищен. На самом деле Кавендиш, возможно, смог бы взять Акапулько, который к тому времени все еще оставался почти без защитников и каких-либо фортификационных сооружений. Весть о приближении англичан достигла Мехико только к середине августа, и лишь тогда вице-король предпринял некоторые шаги для защиты западного побережья. Он послал предупреждения в Гвадалахару и другие города, ввел вооруженные отряды в Оахаку и Акапулько. В начале октября мексиканская эскадра, охотившаяся на пиратов, во главе с генералом Кристобалем де Мендосой, который слыл "юнцом без какого бы то ни было опыта", наконец достигла вышеупомянутого порта. Два мексиканских судна были готовы присоединиться к ней и следовать на север вдогонку Кавендишу, но Мендоса столько мешкал и откладывал начало погони, что вице-король назначил руководить экспедицией своего собственного генерала, Диего Гарсия де Паласио, возглавлявшего аудиенцию Мексики, в результате чего началась глупая ссора между двумя испанскими генералами. Мендоса отказался сдать свои полномочия, угрожая оставить Акапулько без продовольствия. При этом он запретил Гарсия следовать за ним, желая единолично захватить пиратов, после чего покинул порт и, выбрав неправильное направление, взял курс назад, к Панаме. Днем позже Гарсия покинул Акапулько на своих двух судах и направился на северо-запад в надежде нагнать пиратов, но встречный ветер заставил его через неделю вернуться обратно.