Таким образом, следует отметить, что казаки в Черноморско-Азовском бассейне сталкивались главным образом с существенной опасностью со стороны турецкого флота, в то время как в Каспийском регионе, в силу ряда причин, главным противником воровских казаков стал царский флот. Таким образом, на Черном, Азовском и Каспийском морях сложилась довольно неоднозначная ситуация. Созданные в XVI веке Запорожское и Донское казачьи войска стали, с течением времени, существенной силой в Причерноморском регионе и могли достойно ответить на попытки турецкой экспансии в данный регион. Благодаря отсутствию контроля над южнорусскими степями со стороны властей, перемещение казачества из одного морского бассейна в другой не было ничем ограничено, а, следовательно, традиции судостроения, унаследованные еще с периода Средневековья, были примерно идентичными. Архаичные по своему строению струги и чайки были крайне эффективны для небольших набегов и нападения из засад, что не раз с успехом демонстрировали запорожцы и донцы. Однако превосходство все равно оставалось за турецким флотом, обладавшим возможностями знакомства с передовыми судостроительными технологиями. На Каспии ситуация была несколько иной. Персы не могли выставить достойные морские силы для противодействия казачьим набегам. Благодаря этому казаки могли практически безнаказанно грабить персидские берега.

Обострение отношений Московского княжества и Казанского ханства произошло в начале XVI века и было связано с медленным, но уверенным продвижением русских вниз по Волге. Хан справедливо расценивал стремление русских купцов к самостоятельной торговле со странами Востока как конкурентную борьбу за рынки.

24 июня 1506 года, нарушив мирные соглашения, казанский хан Магомет-Амин приказал перебить всех московских купцов, находившихся в его владениях. Размеры конфискованного у них имущества, по сведениям «Казанской истории», были огромны. Русским золотом и серебром можно было бы наполнить целую комнату до самого верха. По словам летописца, из него хан изготовил себе «…венцы, и сосуды, и блюда серебряные и золотые, и весь свой царский наряд». Часть награбленного имущества досталась и простым казанцам, которые «…тогда и разбогатели, после чего перестали они ходить в овечьих шубах, но, одевшись в красивые одежды — ив зеленые, и в красные, — стали они щеголять перед женами своими, всячески красуясь, словно цветы полевые, друг друга красивее и пестрее». Те, кто не был убит в ходе расправы, были проданы в рабство ногаям и астраханцам. Посол Василия III Михаил Кляпик, следовавший вместе с караваном, был также посажен по арест.

Первые попытки захватить Казань и тем самым ликвидировать препятствие на пути русских торговых караванов были предприняты еще в период правления великого князя Василия III. В апреле 1507 года он направил своего брата князя Дмитрия Ивановича с судовой ратью против казанцев. 22 мая флот достиг Казани. В тот же день началась высадка войск на берег. Главнокомандующий русскими войсками допустил непростительную ошибку, высаживая войска «…съ небрежением, и не осмотряся, и поидоша къ граду пеши». На третий день, когда русское войско отсыпалось после пьянства и гульбы в захваченном вражеском лагере, на них напали 20 тысяч конных и 30 тысяч пеших татар. Нападение было внезапным и закончилось полным разгромом стотысячной русской армии. Только шесть тысяч воинов уцелели в ходе этого погрома и смогли вернуться на Русь с печальным известием.

9 июня с докладом о поражении под Казанью к Василию III прибыл князь Василий Голенин. Узнав об этом, великий князь приказал направить на помощь своему брату дополнительные войска во главе с князем Василием Даниловичем Холмским и приказом ни в коем случае от Казани не отступать. 22 июня подкрепления были отправлены под Казань. Однако, не дожидаясь их, Дмитрий Иванович с остатками войск начал штурм юрода, который оказался совершенно неподготовленным Войска наступали «съ небрежением» и были, в конечном итоге, снова разгромлены. Не дожидаясь подкреплений, главнокомандующий снял осадный лагерь и быстро отступил к Нижнему Новгороду, хотя никакой непосредственной опасности нападения со стороны казанцев не было.

Поражение под Казанью заставило царскую власть на время оставить идею захвата этого важного города. Особенно учитывая сложные отношения с западными соседями нашего государства и внутренними проблемами. Кроме того, в Казанском ханстве установился дружественный Московскому государству режим. Так продолжалось до тех пор, пока в 1521 году, на третий год правления казанского хана Шах-Али (Шигалея), не началось восстание. Татары снова перебили русских купцов в Казани. Погибло до пяти тысяч человек. В очередной раз казанцы конфисковали у них золото и серебро, разграбили двор московского воеводы. Только русский ставленник хан Шах-Али чудом спасся от расправы и бежал в Москву.

В качестве ответной меры в 1523 году пятидесятитысячная русская армия снова отправилась в поход на Казань. Судовую рать возглавили князья Иван Палецкий и Михаил Юрьевич. На ладьях русский отряд (пятитысячный Ертаульный полк, пятнадцатитысячный Передовой полк, десять тысяч Большого полка) спустился вниз по Волге. Однако здесь пути им преградили союзники казанцев — черемисы. В самом узком месте реки они перегородили ее деревьями и камнями. В результате образовалась своеобразная запруда. Когда в нее попало много судов, они стали сталкиваться друг с другом. К тому же с берегов по ним открыли огонь из луков черемисы. Довершили разгром заостренные стволы деревьев, которые черемисы на веревках пускали на скопления русских лодий. От удара такого бревна сразу тонуло до пяти лодий, стоявших борт к борту. В результате на дно пошли многочисленные осадные орудия, пушки. На кораблях началась паника, люди прыгали в воду и тонули. В результате русский флот был полностью разгромлен. После того как битва закончилась и уровень воды опустился, черемисы достали со дна многие из стенобитных орудий, пушки и бочки с порохом. Все это они переправили в Казань в качестве военных трофеев.

Сухопутная часть армии, не зная о судьбе флота, столкнулась с казанским войском на реке Свияге. В упорном трехдневном сражении татарская армия была разбита и бежала в Казань. Таким образом, благодаря победе русской армии удалось избежать тяжелых последствий разгрома русского флота и продолжить продвижение в Поволжье.

Тем не менее Казань так и не была взята. Взошедший на престол после смерти Василия III его малолетний сын Иван IV надолго был отстранен от управления государством, пока в 1547 году не был венчан на царство. Укрепление собственной власти позволило ему провести ряд реформ, прежде всего военную. Укрепление армии дало возможность в конечном итоге решить одну из насущных проблем русской внешней политики — продвижение в Поволжье. После длительной осады в 1552 году пала Казань, а спустя четыре года та же участь постигла и Астрахань. Таким образом, границы Московского царства раздвинулись дальше на восток, а все течение Волги оказалось под контролем русских властей.

После захвата Казани и Астрахани ситуация в волжских и донских степях сильно изменилась. Ослабление позиций Османской империи вызвало сильное беспокойство в Константинополе. Султан Селим II начал готовить поход против России с целью вернуть себе контроль над Астраханью. Наиболее рациональным способом осуществить эту задумку турки видели в экспедиции вверх по Дону до волока, соединявшего две великие реки, а затем спуститься вниз по течению Волги. К этому их подталкивали бывшие астраханские правители Дервиш-Али и Ягмурджи-бек, а также казанские мурзы, стремившиеся всеми силами нанести поражение Московскому царству. Учитывая тот факт, что Османская империя в это время вела активные завоевательные войны на Средиземноморье, план похода на Казань выглядел как продолжение политики защиты и распространения ислама.