В 1657 году один корабль приплыл в Акапулько, проведя более двенадцати месяцев в море: на борту все были мертвы. Положение осложнялось ещё и тем, что после прибытия в Новую Испанию ситуация менялась мало, учитывая условия жизни в испанских колониальных городах того времени и отсутствие гостиниц для путешественников.

После достижения Акапулько груз перегружался на мулов, после чего под охраной двигался в сторону Веракруза, главного порта на Атлантической стороне Мексики, где, в свою очередь, грузился на борт галеонов флота Новой Испании и следовал в метрополию. Такой длительный маршрут мог занять несколько лет. Однако ввиду постоянства торгового пути, перебои с поставкой необходимых товаров случались относительно редко.

Ещё до того, как манильский галеон успевал разгрузиться в порту, его готовили к обратному пути. На борт поднимались пассажиры, солдаты и преступники, ссылаемые на Филиппины. Швы в бортах заделывались паклей и заливались смолой, трюмы заполняли провизией, водой и едой. При благоприятном стечении обстоятельств обратный путь занимал чуть меньше времени — около четырёх месяцев. Январь и февраль были самым благоприятным временем для отплытия, но нередко отплытие откладывалось до марта—апреля. Из 148 зарегистрированных рейсов из Акапулько с 1566 по 1748 год 2 галеона вышли в море в декабре, 5 — в январе, 11 — в феврале, 87 — в марте, 42 — в апреле, и 1 галеон покинул Акапулько в мае.

Изначально торговля с Филиппинами носила свободный характер. Однако постепенно это стало угрожать поступлению серебра в Испанию, поскольку всё большие объёмы этого драгоценного металла уходили в Азию. В связи с этим, с середины 1570-х годов была введена монополия на торговлю с Филиппинами, наподобие той, что существовала в американских колониях. Торговля ограничивалась портами Акапулько и Манила. Сумма экспорта на Филиппины лимитировалась в 250 тысяч песо в год, импорта — 500 тысяч. Ежегодное число судов, посылаемых через океан с коммерческими целями ограничивалось двумя галеонами. Но случалось, что в течение года океан пересекали три или четыре галеона, а иногда из-за нападения пиратов или кораблекрушения сообщение прерывалось более чем на год, что негативно сказывалось на состоянии экономики.

Лимиты, введенные испанской короной, соблюдались достаточно редко. Обычно стоимость отправляемых из Америки грузов (преимущественно серебра) варьировалась от 200 тысяч до миллиона песо, а стоимость прибывавших обратно товаров была в 2—3 раза больше. Контрабанда увеличивала эту сумму более чем на 10 миллионов песо. На пике торговли, в 1597 году, из Акапулько в Манилу было отправлено серебра на двадцать миллионов песо — цифра, превосходившая товарооборот испанской торговли через Атлантику.

Существовавшие ограничения дали негативный результат, поскольку значительный сектор торговли в Маниле перешёл в руки китайских и португальских купцов. Первые контакты с китайцами на Филиппинах завязались поле того, как испанцы спасли китайских моряков, потерпевших крушение у берегов Филиппин в 1571 году. Через год первые китайские джонки прибыли в Манилу с грузом фарфора и шёлка.

Немаловажное значение Манила приобрела и для португальских купцов, которые доставляли товары с Молуккских островов и из Японии. После потери португальцами Малакки именно манильские галеоны стали альтернативным путем снабжения восточными товарами Европы.

Поскольку, согласно королевскому указу, только два галеона в год могли пересекать Тихий океан, это наложило отпечаток на конструктивные особенности подобных кораблей. Для своего времени это были очень крупные суда. Изначально их водоизмещение было определено в 300 тонн (с 1593 по 1718 год), затем его увеличили до 560 тонн. Однако сразу стало очевидно, что корабли подобных размеров слишком малы. Потребовались корабли гораздо большей грузоподъёмности. Постепенно водоизмещение росло. Уже в конце XVI века оно составило 700 тонн, в 1614 году манильский галеон, отправившийся в плавание, имел водоизмещение 1000 тонн. «Розарио», работавший на тихоокеанской линии с 1746 по 1761 год, имел водоизмещение 1710 тонн, «Сантисима Тринидад» (1762 год) — 2000 тонн.

Всего за 250 лет существования трассы Манила — Акапулько её обслуживало 110 галеонов. Большинство из них сроились на Филиппинах, и только 8 были построены в Мексике.

Наряду с перевозкой официальных грузов возросла роль контрабанды, причём её размеры иной раз могли сравниться с объемами законных перевозок, что неоднократно приводило к трагическим последствиям из-за перегруженности галеонов.

И всё же, несмотря на все ограничения, весь период второй половины XVI — начала XVII века можно охарактеризовать как очень оживлённый. В 1635—1716 годы доля серебра, отправляемого в Азию, составляла 29—35% от добычи на мексиканских копях.

Одним из первых манильских галеонов, погибших на пути в Новую Испанию, был корабль «Сан Пабло», принадлежавший Мигелю Лопесу Легаспи. Галеон затонул в районе Марианских островов, сев на мель возле Гуама после отправления с Филиппинских островов в 1568 году. Все пассажиры и экипаж были спасены и, соорудив небольшой плот из обломков корабля, через три месяца возвратились на Филиппины. В марте 1601 года у острова Рота погиб ещё один галеон — «Санта Маргарита». Спасшиеся подверглись нападению местных жителей и были убиты. В сентябре 1638 года у острова Сайпан затонула «Нуэстра сеньора де ла Консепсьон».

Несмотря на то что Марианские острова были открыты ещё Магелланом в 1521 году, испанские галеоны заходили сюда лишь эпизодически. Гибель нескольких кораблей заставила власти задуматься об организации здесь постоянной промежуточной стоянки для пополнения запасов провизии и питьевой воды. С конца XVII столетия все галеоны задерживались здесь примерно на 1—2 дня.

В последующие годы погибло около сорока галеонов. Четыре раза английским пиратам и каперам удавалось захватить манильский галеон в 1587, 1709, 1743 и 1762 годах.

Руководил флотом, который пересекал океан, генерал-капитан, назначаемый самим королём. Как правило, это был очень знатный человек, приближенный к королевской семье. Ему подчинялся второй флагман в звании адмирала и все офицеры флота.

Команда каждого судна была разделена в соответствии с корабельной иерархией. Вся власть на корабле принадлежала офицерам: капитану, его помощникам, штурману (он же лоцман) и боцману. В ранге офицеров на судне также находились старший плотник, старший рулевой, старший цирюльник, священник и доктор. В случае, если на борту находился военный отряд для охраны, к ним присоединялся ещё и руководивший им офицер. Все они были испанцами, за исключением лоцмана, зачастую португальца или итальянца.

Отдельную группу на судне составляли мастера: кузнец, скульптор, занимавшийся резьбой по дереву, маляр, мастер по насосам, бондарь, баталер, парусный мастер, плотники, такелажники и мастер по блокам. На крупных галеонах за приготовление пищи отвечал шеф-повар и несколько коков, а также личный повар адмирала или капитана, и «засольщик», в введении которого находилась солонина и сухари — основная пища моряков.

Низшую ступень в иерархии экипажа занимали палубные матросы. Среди них испанцы составляли не более 20%, остальные были выходцами из других европейских стран. На борту судна могли быть представители сразу всех национальностей, поэтому драки не считались редкостью. Матрос тех времён, вне зависимости от того, каким образом он попал на борт судна, добровольно или был принудительно законтрактован, был личностью непрезентабельной. Он не имел форменной одежды, поэтому одевался в то, что считал удобным. Ужасный внешний облик, как правило, дополняла и неблаговидная биография. Нередко матросы были самыми ужасными преступниками. Достаточно вспомнить, что на борту корабля Христофора Колумба было два преступника-рецидивиста — англичанин и голландец. Чаще всего у таких людей было два выбора — море или виселица, и первое они выбирали чаще.