Из рисунка 4-2 видно, что эффект меняется с изменением дозы. Форма линии предполагает, что для точного определения величины эффекта нужна точная доза. Например, чем больше доза наркотика на рисунке 4-2, тем больший эффект она производит. Но есть и предел: при наивысших дозах график стремится к переходу в горизонтальную линию. Это означает, что увеличение дозы сверх некоторого уровня не усиливает эффект. Можно проиллюстрировать это влиянием алкоголя на время, необходимое человеку для какой-нибудь простой реакции, например, сказать "да" или "нет" в ответ на присутствие или отсутствие какого-либо раздражителя, скажем, света. У "среднего" пьющего человека принятие двух 0,33-литровых доз пива в час не оказало на время реакции практически никакого влияния. После четырех доз необходимое для ответа время заметно увеличилось. После пяти доз ответы стали даваться еще медленнее. Если человек принимал девять или более доз пива в час, то его сильно клонило в сон, и, таким образом, измерение дальнейшего ухудшения реакции по мере еще большего употребления алкоголя было бы просто бесполезно. На этой точке, когда человеку приходится прилагать большие усилия, чтобы не отключиться, возможности и польза такого измерения будет стремиться к нулю. После девятикратной дозы линия действия примет на графике горизонтальное положение.
Этот опыт с алкоголем и временем простой реакции показывает, что вопрос заключается не в том, какой вообще эффект производит определенный наркотик, а в том, какова величина эффекта при конкретной дозе.
Разновидности линий действия дозы Графики зависимости эффекта от величины дозы могут отличаться от представленного на рисунке 4-2. Один из вариантов - двухфазный наркотический эффект. Это означает, что до определенного момента с увеличением дозы эффект возрастает, но затем, несмотря на продолжающееся увеличение дозы, он падает. Такой случай показан на рисунке 4-3.
Величина эффекта здесь увеличивается с увеличением дозы от маленькой до умеренной. При больших же дозах линия меняет направление, отмечая снижение наркотического эффекта. В данном примере величина эффекта возвращается почти к первоначальному уровню, полученному при наименьших дозах. Пульс - один из двухфазных эффектов при употреблении алкоголя и марихуаны.
Любой наркотик производит много эффектов, сила которых поддается измерению, и поэтому для любого такого воздействия может быть построена линия действия дозы. Многие линии имеют сходство, и как правило они принадлежат к типу, показанному на рисунке 4-2. И тем не менее, некоторые линии действия дозы одного наркотика могут выглядеть совершенно по-разному. Это зависит от того, какие эффекты сравнивать между собой.
Мы знаем, что линия действия дозы зависит от величины измеряемого эффекта. Это иллюстрирует рисунок 4-4, представляющий результаты лабораторных исследований того, как изменяются чувство сексуального возбуждения у студенток (первый эффект) и физиологические параметры (приток крови к половым органам) их возбуждения (второй эффект) при употреблении малых и умеренных доз алкоголя. На вертикальной оси показан также отрицательный наркотический эффект. Согласно графику, с увеличением дозы алкоголя до умеренной, студентки ощущали усиление сексуального возбуждения (большие дозы не изучались). В то же время физиологические параметры женского сексуального возбуждения понижались по мере увеличения дозы.
Наклон, максимальный эффект и сила действия. Это термины, используемые в фармакологии для более детального описания действия наркотика. Они представлены на рисунке 4-5, где построены линии действия дозы для двух наркотиков, А и В. Графики имеют наклон, его характеристикой является крутизна. Она связана со временем, проходящим до достижения сильного эффекта. Этот наклон принимается во внимание в практической деятельности: при составлении рецепта на лекарства или прогнозировании опасных для жизни эффектов наркотиков. Примером последнего является усыпляющее действие барбитуратов или эффект, который дает одновременное употребление бензодиазепинов (см. Главу 7) и алкоголя. На рисунке 4-5 линия А имеет более крутой наклон, чем линия В, и поскольку эти кривые затем принимают горизонтальное направление, то данная доза наркотика А производит больший эффект.
На рисунке 4-5 также представлены два других понятия: максимальный эффект и сила действия наркотика. Максимальному эффекту данного наркотика соответствует высшая точка линии действия дозы. На рисунке это момент, когда кривые перестают расти. В данном случае мы имеем два наркотика с одинаковым максимальным эффектом. Сила действия - доза наркотика, дающая этот максимальный эффект. Если провести линию от точки максимального эффекта вниз до горизонтальной оси, то точка пересечения будет силой действия данного наркотика для определенного эффекта.
Эффективная и смертельная дозы
Это последние два термина, которые вводятся здесь для описания действия наркотиков. Они возникли из того, что индивидуальные реакции на одну и ту же дозу наркотика отличаются большим разнообразием. В результате, для определения эффекта, производимого данной дозой, недостаточно исследовать одного человека. Эффект часто описывается в сравнительных терминах или в количественном соотношении людей, у которых наблюдается указанный эффект при определенной дозе.
На рисунке 4-6 даны линии действия дозы наркотика для двух эффектов. Отличие этого графика от предыдущих в том, что на вертикальной оси расположена не величина эффекта наркотика, а процент людей, у которых наблюдается этот эффект. Это изменение сделано для лучшей иллюстрации эффективной и смертельной доз. Эти термины четко определяют эффект. Мы рассматриваем изменение процентного содержания людей, испытывающих данный эффект, с увеличением дозы наркотика.
Эффективная доза (ED) представляет собой процент людей, у которых наблюдается нужный эффект при данной дозе. Можно это выразить и как дозу, при которой у данного количества людей наблюдается интересующий нас эффект. Чтобы найти ED на нашем графике, надо провести линию от определенного процента людей до кривой действия дозы и затем опустить другую линию до горизонтальной оси. Точка пересечения даст нам ED для данного процента людей. На рисунке 4-6 показан стандартный фармакологический термин ED 50, в данном случае для усыпляющего действия некоего наркотика. ED 50 означает, что 50% людей, получивших данную дозу наркотика, будет клонить в сон. Точно так же можно определить ED для любого другого процента. На рисунке 4-6 показаны еще две такие эффективные дозы.
Смертельная доза (LD) - специфический случай эффективной дозы. Как видно из названия, интересующий в данном случае эффект - смерть, и, таким образом, LD представляет собой процент животных (люди в опытах со смертельными дозами, естественно, не используются), умирающих от данной дозы наркотика за определенное время. Фармакологический стандарт и здесь 50%. LD 50 - доза, при которой за данное время умирает 50% животных, получивших ее. Доза LD 50 для человека определяется путем экстраполяции данных, полученных на животных. На рисунке 4-6 LD 50 нашего воображаемого наркотика представлена на правой линии.
Знание этих двух доз очень важно. Например, медицинским учреждениям необходимо знать, каково расхождение между ED и LD данного вещества. Если расхождение мало, то сильно возрастает опасность непреднамеренных самоубийств людей, употребляющих эти вещества не в лечебных целях. У некоторых наркотиков, скажем, кофеина и марихуаны, разница между ED и LD велика. Но другие наркотики ставят большие проблемы. Нередки случайные смерти от сердечного приступа при приеме кокаина. Другой пример - алкоголь. Если человек, весящий 70 кг и обладающий средней толерантностью к алкоголю, выпьет 100 г за час на пустой желудок, то он почувствует расслабленность. LD 50 для такого человека составит 0,75 л виски в час. Такие дозы употребляются гораздо чаще, чем можно себе представить, и приводят к сильным отравлениям и смертельным исходам. Более того, если смешивать наркотики (скажем, алкоголь и барбитураты), то совокупные ED и LD сильно сближаются и риск летального исхода возрастает.